Crenigacestat, un inibitore della gamma-secretasi, in combinazione con l'immunoterapia con CAR-T diretta all'antigene BCMA nel mieloma multiplo recidivante o refrattario
Gli inibitori della gamma-secretasi ( GSI ) aumentano la densità dell'antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ) sulle plasmacellule maligne e migliorano l'attività antitumorale delle cellule T del recettore chimerico dell'antigene ( CAR ) diretto contro BCMA nei modelli preclinici.
È stata valutata la sicurezza ed è stata identificata la dose raccomandata di fase 2 di cellule CAR-T dirette a BCMA in combinazione con Crenigacestat per soggetti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.
È stato condotto uno studio di fase 1, il primo sull’uomo, che ha combinato Crenigacestat con cellule CAR-T con bersaglio BCMA in un singolo Centro oncologico a Seattle, WA, USA.
Sono stati inclusi individui di età pari o superiore a 21 anni con mieloma multiplo recidivante o refrattario, sottoposti in precedenza a trapianto autologo di cellule staminali o malattia persistente dopo più di quattro cicli di terapia di induzione e ECOG performance status pari a 0-2, indipendentemente dalla precedente terapia mirata a BCMA.
Per valutare l'effetto degli inibitori della gamma-secretasi sulla densità superficiale del BCMA sulle plasmacellule del midollo osseo, i partecipanti hanno ricevuto inibitori della gamma-secretasi durante un run-in pretrattamento, costituito da tre dosi somministrate a 48 ore di distanza.
Le cellule CAR-T dirette a BCMA sono state infuse a dosi di 50 x 10(6) cellule CAR-T, 150 x 10(6) cellule CAR-T, 300 x 10(6) cellule CAR-T e 450 x 10(6) cellule CAR-T ( dose cellulare totale ), in combinazione con Crenigacestat da 25 mg somministrato 3 volte alla settimana per un massimo di 9 dosi.
Gli endpoint primari erano la sicurezza e la dose raccomandata di fase 2 di cellule CAR-T dirette a BCMA in combinazione con Crenigacestat, un inibitore della gamma-secretasi orale.
Sono stati arruolati 19 partecipanti tra il 2018 e il 2021; un partecipante non ha proceduto all'infusione di cellule CAR-T dirette a BCMA.
18 partecipanti ( 8 uomini, 44%, e 10 donne, 56% ) con mieloma multiplo hanno ricevuto il trattamento tra il 2018 e il 2021, con un follow-up mediano di 36 mesi.
Gli eventi avversi non-ematologici più comuni di grado 3 o superiore sono stati ipofosfatemia in 14 partecipanti ( 78% ), affaticamento in 11 ( 61% ), ipocalcemia in 9 ( 50% ) e ipertensione in 7 ( 39% ).
In tutto 2 decessi segnalati al di fuori della finestra di raccolta degli eventi avversi di 28 giorni erano correlati al trattamento.
I partecipanti sono stati trattati con dosi fino a 450 x 10(6) cellule CAR+ e la dose raccomandata per la fase 2 non è stata raggiunta.
La combinazione di un inibitore della gamma-secretasi con cellule CAR-T dirette a BCMA sembra essere ben tollerata e il Crenigacestat aumenta la densità dell'antigene target.
Sono state osservate risposte profonde tra i partecipanti pesantemente pretrattati con mieloma multiplo che avevano precedentemente ricevuto una terapia mirata a BCMA e quelli che erano naive alla precedente terapia mirata a BCMA.
Ulteriori studi sugli inibitori della gamma-secretasi somministrati con terapie mirate a BCMA sono giustificati negli studi clinici. ( Xagena2023 )
Cowan AJ et al, Lancet Oncology 2023; 24: 811-822
Emo2023 Onco2023 Farma2023
Indietro
Altri articoli
Fezolinetant associato a una ridotta frequenza di vampate di calore rispetto ad altre terapie non-ormonali, ma non rispetto al Tibolone
Fezolinetant ( Veoza; Veozah negli USA ) 45 mg una volta al giorno è risultato statisticamente significativamente più efficace nel...
Brentuximab Vedotin più regime AVD per il trattamento di prima linea del linfoma di Hodgkin sfavorevole in stadio iniziale: studio BREACH
La prognosi dei pazienti con linfoma di Hodgkin sfavorevole allo stadio iniziale rimane insoddisfacente. Sono state valutate l'efficacia e la...
Ossitocina in risposta al test di provocazione con MDMA nei pazienti con deficit di arginina-vasopressina nel diabete insipido centrale
Le interruzioni dell’asse ipotalamo-ipofisi possono causare una carenza di arginina-vasopressina, nota anche come diabete insipido centrale. I pazienti con questa...
Natalizumab più trattamento standard con corticosteroidi per la malattia del trapianto contro l'ospite acuta ad alto rischio
La malattia del trapianto contro l'ospite ( GVHD ) del tratto gastrointestinale ( GI ) è la principale causa di...
Trecondi a base di Ttreosulfan come trattamento di condizionamento prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Trecondi, il cui principio attivo è Treosulfan, è un medicinale somministrato ai pazienti prima di un trapianto di midollo osseo...
Sicurezza, tollerabilità ed efficacia del Pirfenidone nei pazienti con malattia polmonare interstiziale associata ad artrite reumatoide
La malattia polmonare interstiziale è una nota complicanza dell'artrite reumatoide, con un rischio per tutta la vita di sviluppare la...
Patritumab deruxtecan nel carcinoma al polmone non-a-piccole cellule con mutazione di EGFR dopo terapia con un inibitore della tirosina chinasi di EGFR e chemioterapia a base di Platino: studio HERTHENA-Lung01
Patritumab deruxtecan, o HER3-DXd, è un coniugato anticorpo-farmaco costituito da un anticorpo monoclonale completamente umano diretto al recettore 3 del...
Effetto del Remifentanil rispetto ai bloccanti neuromuscolari durante l'intubazione a sequenza rapida sull'intubazione riuscita senza complicazioni maggiori tra i pazienti a rischio di aspirazione
Non è chiaro se un oppioide a rapida insorgenza sia non-inferiore a un bloccante neuromuscolare a rapida insorgenza durante l'intubazione...
Fruquintinib versus placebo nri pazienti con tumore del colon e del retto metastatico refrattario: studio FRESCO-2
Vi è scarsità di opzioni terapeutiche sistemiche efficaci per i pazienti con tumore del colon-retto avanzato e refrattario alla chemioterapia. Uno...
Esiti a lungo termine di 180 giorni nei pazienti in condizioni critiche con COVID-19 nello studio clinico randomizzato REMAP-CAP
Gli effetti a lungo termine delle terapie per il trattamento di pazienti in condizioni critiche con COVID-19 non sono noti. È...