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Effetti renali e vascolari dell'inibizione di SGLT2 combinata con l'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina

Gli effetti cardiorenali dell'inibizione del cotrasportatore sodio-glucosio 2 [ SGLT2 ] ( Empagliflozin [ Jardiance ] 25 mg una volta al giorno ) in combinazione con l'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ Ace inibitori ] ( Ramipril [ Triatec ] 10 mg una volta al giorno ) sono stati valutati in uno studio meccanicistico in pazienti con diabete di tipo 1 con potenziale iperfiltrazione renale.

In tutto 30 pazienti su 31 randomizzati hanno completato uno studio crossover in doppio cieco, controllato con placebo.
Il reclutamento è stato interrotto precocemente a causa di una percentuale inaspettatamente bassa di pazienti con iperfiltrazione.

Le misurazioni sono state ottenute dopo ciascuna delle 6 fasi di trattamento in 19 settimane: basale senza trattamento, 4 settimane di run-in con il solo trattamento con Ramipril, 4 settimane di trattamento combinato con Empagliflozin - Ramipril, washout di 4 settimane, trattamento combinato placebo - Ramipril di 4 settimane e follow-up di 1 settimana.

L'endpoint primario era la velocità di filtrazione glomerulare ( GFR ) dopo il trattamento di associazione con Empagliflozin - Ramipril rispetto a placebo - Ramipril.

GFR è stato corretto per il trattamento con Ramipril da solo prima della randomizzazione.
Alla fine della fase di studio, sono stati misurati i seguenti esiti con euglicemia bloccata ( da 4 a 6 mmol/l ): clearance di inulina ( GFR ) e di acido para-aminoippurico ( flusso plasmatico renale efficace ), gestione del sodio tubulare, pressione sanguigna ambulatoriale, rigidità arteriosa, variabilità della frequenza cardiaca, monitoraggio non-invasivo della gittata cardiaca, biochimica del plasma e delle urine, marcatori del sistema renina-angiotensina-aldosterone e stress ossidativo.

Il trattamento di associazione con Empagliflozin - Ramipril ha determinato un valore GFR inferiore di 8 ml/min/1.73 m2 rispetto al trattamento con placebo - Ramipril ( P=0.0061 ) senza modifiche significative al flusso plasmatico renale efficace.

La diminuzione di GFR è stata accompagnata da un tasso di riassorbimento di liquidi prossimale assoluto inferiore di 21.3 ml/min ( P=0.0092 ), un tasso di riassorbimento di sodio prossimale assoluto inferiore di 3.1 mmol/min ( P=0.0056 ), rispetto al trattamento di associazione placebo - Ramipril.

Il trattamento combinato con inibitore SGLT2 / inibitore Ace ha prodotto effetti additivi di riduzione della pressione arteriosa ( pressione sistolica clinica inferiore di 4 mm Hg, P=0.0112; pressione sanguigna diastolica inferiore di 3 mm Hg, P=0.0032 ) in combinazione con una resistenza periferica totale inferiore di 94.5 dine x sesso/cm5 ( P=0.0368 ).

Non sono state osservate variazioni significative della pressione sanguigna ambulatoriale, rigidità arteriosa, variabilità della frequenza cardiaca o gittata cardiaca con l'aggiunta di Empagliflozin.

L'aggiunta del trattamento con l'inibitore SGLT2 all'inibitore Ace ha comportato un calo del GFR previsto, la soppressione dei marcatori dello stress ossidativo, cali aggiuntivi della pressione sanguigna e resistenza periferica totale.

Questi cambiamenti sono coerenti con un profilo fisiologico protettivo caratterizzato dall'abbassamento della pressione intraglomerulare e dal relativo rischio cardiorenale quando si aggiunge un inibitore SGLT2 alla terapia conservativa. ( Xagena2022 )

Lytvyn Y et al, Circulation 2022; 146: 450-462

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