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Effetti di RN316, un anticorpo monoclonale umanizzato IgG2a legante la proproteina convertasi subtilisina / kexina tipo 9, in soggetti ipercolesterolemici trattati con e senza Atorvastatina

RN316 si lega alla proproteina convertasi subtilisina / kexina tipo 9 ( PCSK9 ), impedendo la down-regulation PCSK9-mediata dei recettori delle lipoproteine a bassa densità ( LDL ), portando ad un miglioramento della clearance del colesterolo LDL ( C-LDL ) nel siero e alla riduzione di colesterolo LDL.

Sono stati condotti tre studi a dose singola per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e farmacodinamica di RN316 in soggetti ipercolesterolemici.
Questi pazienti con condizioni mediche croniche stabili sono stati randomizzati a uno di tre studi:

a) dosi singole crescenti endovenose di RN316 ( 0.3-18 mg/kg ) oppure placebo nei pazienti ipercolesterolemici gestiti con la dieta ( C-LDL maggiore o uguale a 130 mg/dl, n=48 );

b) dosi singole di RN316 endovenose di 0.5 o 4 mg/kg aggiunte alla somministrazione in corso di Atorvastatina ( Torvast ) 40 mg ( criterio di assenza di C-LDL; nessun placebo; n=24 );

c) dosi fisse per via sottocutanea di RN316 ( 100 o 200 mg ) o una dose endovenosa di RN316 ( 200 mg ) nei soggetti gestiti con la dieta ( C-LDL maggiore o uguale a 130 mg/d; nessun placebo; n=49 ).

I soggetti sono stati seguiti da 30 a 90 giorni.

La farmacocinetica di RN316 è stata ben caratterizzata in seguito a singole dosi endovenose o sottocutanee.
L'esposizione a RN316 è aumentata in misura leggermente maggiore rispetto a un modo proporzionale alla dose, e la clearance è diminuita con l'aumentare della dose, riflettendo una disposizione bersaglio-mediata.

La diminuzioni percentuali massime medie rispetto al basale di C-LDL erano compresa tra -33% ( 0.5 mg/kg ) e -84% ( 18 mg/kg ) nei soggetti ipercolesterolemici trattati con RN316 versus -2% nei soggetti trattati con placebo.

Le riduzioni di C-LDL erano dose-dipendenti fino a 3 mg/kg per via endovenosa, oltre il quale la durata del massimo abbassamento di C-LDL era dose-dipendente.

In generale, RN316 non ha avuto influenza sul colesterolo HDL ( C-HDL ) e sui trigliceridi.

Gli eventi avversi sono stati rari, transitori e non dose-dipendenti.
Sulla base di una scala analogica visiva da 0 ( assenza di dolore ) a 100 mm ( dolore molto intenso ), il più alto punteggio medio di dolore subito dopo una iniezione sottocutanea di 2 ml è stato di 3.82 mm.
Nei tre studi, è stato segnalato un grave evento avverso ( peggioramento della cefalea 57 giorni dopo la somministrazione endovenosa di 4 mg/kg ), ma non è stato considerato correlato a RN316.

In conclusione, l'abbassamento sostanziale e clinicamente significativo del colesterolo LDL si verifica nei soggetti ipercolesterolemici trattati con RN316 dopo dosi singole per via endovenosa e sottocutanea, sia come monoterapia sia quando è stato aggiunto ad Atorvastatina.
RN316 è risultato generalmente sicuro e ben tollerato nel numero limitato di soggetti esposti al farmaco. ( Xagena2012 )

Gumbiner B et al, Circulation 2012; 126: A13322

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