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Cilostazolo nella claudicatio intermittens: interazioni farmacologiche

Il Cilostazolo, il principio attivo di Pletal, permette di aumentare la distanza percorsa a piedi senza dolore e la distanza massima in pazienti con claudicatio intermittens, senza dolore a riposo e senza necrosi dei tessuti periferici.
Il Cilostazolo è un inibitore della fosfodiesterasi III ( PDE-3 ) dell'AMP ciclico, dotato di attività antiaggregante piastrinica e vasodilatatrice.

La dose raccomandata di Cilostazolo è di 100 mg 2 volte al giorno. Il Cilostazolo deve essere assunto 30 minuti prima o 2 ore dopo la colazione e il pasto serale. L'assunzione del Cilostazolo insieme al cibo ha evidenziato un aumento delle concentrazioni plasmatiche massime ( Cmax ) del Cilostazolo, che possono essere associate ad un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati.
Un trattamento di 16-24 settimane può migliorare la distanza percorsa a piedi. Alcuni benefici possono essere osservati dopo un trattamento di 4-12 settimane.
Pazienti anziani: non esistono indicazioni speciali sul dosaggio negli anziani. Bambini: la sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state stabilite. Insufficienza renale: non e' necessario un aggiustamento della dose in pazienti con ClCr > 25 ml/min. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.

Il farmaco è controindicato in caso di accertata ipersensibilità al Cilostazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, nella grave insufficienza renale ( ClCr < 25 ml/min ), nell’insufficienza epatica moderata o grave, nell’nsufficienza cardiaca congestizia, in gravidanza e allattamento.
Pletal non deve essere somministrato: nei pazienti con nota predisposizione alle emorragie (esempio: ulcera peptica attiva, ictus emorragico nei 6 mesi precedenti, interventi chirurgici nei 3 mesi precedenti, retinopatia diabetica proliferativa, ipertensione scarsamente controllata ); nei pazienti che assumono inibitori CYP3A4 o CYP2C19 ( esempio: Cimetidina, Diltiazem, Eritromicina, Ketoconazolo, Lansoprazolo, Omeprazolo e inibitori dell'HIV-1 proteasi ); nei pazienti con storia di tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e di extrasistolia multifocale ventricolare, sia adeguatamente trattati che non, e nei pazienti con allungamento dell'intervallo QT.

Interazioni

a) Inibitori dell'aggregazione piastrinica - In uno studio clinico su soggetti sani, la somministrazione di 150 mg due volte al giorno di Cilostazolo non ha causato un prolungamento del tempo di emorragia.
Acido acetilsalicilico ( Aspirina ): la somministrazione contemporanea ( 4 giorni ) di Acido Acetilsalicilico e del Cilostazolo ha evidenziato un aumento del 23-25% dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica ex vivo indotta da ADP, rispetto alla somministrazione del solo Acido Acetilsalicilico. Non sono stati evidenziati effetti additivi o sinergici relativi all'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico rispetto alla somministrazione del solo Acido Acetilsalicilico. Non è emersa nessuna tendenza a una maggiore incidenza di eventi emorragici avversi nei pazienti che assumevano Cilostazolo e Acido Acetilsalicilico rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di Acido Acetilsalicilico. Viene raccomandato di non superare la dose giornaliera di 80 mg di Acido Acetilsalicilico.
Clopidogrel ( Plavix ): la somministrazione concomitante di 150 mg di Cilostazolo due volte al giorno e di 75 mg die di Clopidogrel per 5 giorni non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del Cilostazolo, inducendo un aumento dell'AUC pari al 9%. Tuttavia, l'AUC del metabolita deidro, con potenza di inibizione dell'aggregazione piastrinica 3-4 volte superiore a quella del Cilostazolo, ha evidenziato un aumento del 24%. La somministrazione concomitante non ha alcun effetto sulla conta delle piastrine, sul tempo di protrombina ( PT ) o sul tempo parziale di tromboplastina attivata ( aPTT ). Tutti i pazienti dello studio hanno mostrato un tempo di emorragia prolungato con l'assunzione del solo Clopidogrel e non è stato possibile determinare se esisteva un effetto additivo sui tempi di emorragia durante la somministrazione concomitante del Cilostazolo. È necessaria cautela nella somministrazione del Cilostazolo insieme a farmaci che inibiscono l'aggregazione piastrinica. È necessario monitorare il tempo di emorragia a intervalli regolari. È richiesta particolare cautela nei pazienti sottoposti a terapia antipiastrinica multipla.

b) Anticoagulanti: in uno studio clinico con dose singola non sono stati riscontrati né inibizione del metabolismo del Warfarin ( Coumadin ) nè effetti sui parametri della coagulazione ( PT, aPTT, tempo di emorragia ). Tuttavia, è necessaria cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con il Cilostazolo e con anticoagulanti; si rende necessario un monitoraggio frequente.

c) Inibitori del citocromo P450 ( CYP ). Il Cilostazolo viene metabolizzato dagli enzimi CYP, in particolare CYP3A4 e in maniera minore CYP2C19; anche altri enzimi sono coinvolti. Alcuni dei metaboliti, in particolare il metabolita deidro, possiedono attività simili al Cilostazolo. Gli effetti della somministrazione contemporanea di inibitori dell'enzima CYP sono complessi ed il Cilostazolo è controindicato nei pazienti che assumono inibitori di CYP3A4 o CYP2C19. La somministrazione di 100 mg di Cilostazolo al settimo giorno di somministrazione di Eritromicina ( un inibitore leggero di CYP3A4 ) 500 mg 3 volte die, ha evidenziato un aumento dell'AUC del Cilostazolo del 74% e una riduzione del 24% dell'AUC del metabolita deidro, causando tuttavia un aumento notevole dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. La somministrazione contemporanea di dosi singole di Ketoconazolo ( un forte inibitore di CYP3A4 e un inibitore di 2C19 ) 400 mg e di Cilostazolo 100 mg ha comportato un aumento dell'AUC del Cilostazolo superiore a 2 volte, e un aumento dell'esposizione sistemica al metabolita 4'-trans-idrossi. Nei soggetti sani trattati con una dose di Cilostazolo di 100 mg 2 volte die, l'AUC media del Cilostazolo aumenta del 44% in caso di somministrazione contemporanea di Diltiazem ( un inibitore di CYP3A4 ) a 180 mg/die. La somministrazione contemporanea non ha influenzato l'esposizione al metabolita deidro ma è stato evidenziato un aumento dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. Nei pazienti sottoposti a studi clinici è stato evidenziato che l'uso concomitante di Diltiazem ha aumentato l'AUC del Cilostazolo del 53%. La somministrazione di una singola dose di 100 mg di Cilostazolo con 240 mg di succo di pompelmo non ha evidenziato effetti notevoli sulla farmacocinetica del Cilostazolo. La somministrazione di una singola dose di 100 mg di Cilostazolo al settimo giorno della somministrazione di Omeprazolo ( inibitore di CYP2C19 ) 40 mg 1 volta die ha aumentato il Cmax e l'AUC del Cilostazolo del 18% e del 26% rispettivamente. Il Cmax e l'AUC del metabolita deidro sono aumentati del 29% e del 69%, mentre l'esposizione al metabolita 4'-trans-idrossi ha registrato una diminuzione del 31%.
Substrati degli enzimi citocromo P450: è stato evidenziato che il Cilostazolo inibisce CYP3A4, CYP2C19 e CYP2C9 in vitro, ma solo in presenza di concentrazioni diverse volte superiori al livello massimo circolante nei dosaggi terapeutici. Uno studio sull'interazione con il Warfarin non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica del R-Warfarin ( substrato di CYP3A4 ) o del S-Warfarin ( substrato di CYP2C9 ). Tuttavia, è stato evidenziato un aumento superiore al 70% dell'AUC della Lovastatina ( substrato di CYP3A4 ) e del suo acido -idrossi durante la somministrazione contemporanea di Cilostazolo. È necessaria cautela quando si somministra il Cilostazolo insieme a farmaci substrato di CYP2C19 o CYP3A4, soprattutto quelli con indice terapeutico ristretto. ( Xagena2008 )

Fonte: Scheda tecnica


Cardio2008 Farma2008 Emo2008