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Interazione tra Clopidogrel e inibitori della pompa protonica

Il Clopidogrel ( Plavix ) trova indicazione nella prevenzione degli eventi tromboembolici nei pazienti che hanno sofferto di un infarto del miocardio o un ictus ischemico, o che presentano un’arteriopatia periferica.
Associato all’Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ), il Clopidogrel può essere impiegato nella prevenzione degli eventi aterotrombotici nei pazienti con sindrome coronaria acuta.

Gli inibitori della pompa protonica ( PPI ) trovano invece indicazione nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, o ulcere gastriche.

Il Clopidogrel può causare sintomi gastrointestinali ed è talora somministrato assieme agli inibitori della pompa protonica; in Gran Bretagna, l’Omeprazolo ( Losec ) e il Lansoprazolo ( Lansox ) sono gli inibitori della pompa protonica più prescritti in associazione al Clopidogrel.

In maggio, il Comitato Scientifico dell’EMEA, CHMP ( Committee for Medical Products for Human Use ) ha concluso che esiste evidenza di un’interazione clinicamente significativa tra Clopidogrel e inibitori della pompa protonica, che provoca una riduzione dell’efficacia dell’antiaggregante piastrinico.
Il CHMP ha raccomandato di non associare gli inibitori della pompa protonica al Clopidogrel, a meno che la co-terapia sia considerata necessaria.

Anche l’uso concomitante di altri farmaci che inibiscono CYP2C19 possono ridurre l’efficacia di Clopidogrel e dovrebbero essere evitati.

Evidenza per l’interazione

Il metabolita attivo del Clopidogrel viene prodotto dall’isoenzima CYP2C19. Diversi studi hanno mostrato che l’efficacia del Clopidogrel è diminuita nei pazienti con un polimorfismo dell’allele CYP2C19, che ha come conseguenza una ridotta attività di questo enzima.
Gli inibitori della pompa protonica condividono molte caratteristiche farmacocinetiche, e studi in vitro hanno trovato che tutti e cinque i prodotti commercializzati in Gran Bretagna esibiscono un’inibizione competitiva, anche se a differenti gradi.

Gli studi di coorte e uno studio caso-controllo hanno mostrato un’attenuazione del beneficio clinico del Clopidogrel con l’uso concomitante degli inibitori della pompa protonica nei pazienti con precedente ristenosi dell’arteria coronaria oppure con infarto miocardico, con evidenze significative osservate già a 90 giorni dall’inizio della terapia.
Sebbene la maggioranza degli studi siano osservazionali, e pertanto con alcune limitazioni, i più recenti studi sono stati disegnati in modo da valutare la potenziale interazione; non tutti gli studi hanno tuttavia mostrato l’esistenza di un’interazione tra Clopidogrel e gli inibitori della pompa protonica e le ragioni non sono chiare.

La diversa affinità degli inibitori della pompa protonica per l’isoenzima CYP2C19 sta ad indicare che l’interazione mediata da questo enzima può non essere necessariamente un effetto di classe.
La riduzione di efficacia per il Clopidogrel è stata chiaramente dimostrata con l’Omeprazolo.

Lo studio Clopidogrel Medco Outcomes Study, che ha riguardato 16.690 pazienti, ha trovato che l’incidenza di rischio composito di ricovero in ospedale per infarto miocardico, ictus, angina instabile, o per ripetizione della rivascolarizzazione era del 18% tra i pazienti trattati con Clopidogrel senza uso associato degli inibitori della pompa protonica, 24% per coloro che facevano anche uso di Lansoprazolo, 25% per il concomitante uso di Esomeprazolo ( Nexium ), 25% per l’Omeprazolo e 29% per l’impiego concomitante di Pantoprazolo ( Pantecta ).

Un altro studio ha trovato un aumento significativo del rischio di eventi cardiovascolari in coloro che assumevano Clopidogrel e un inibitore della pompa protonica ( odds ratio, OR=1.4 ) e nessun significativo aumento per coloro che stavano assumendo Clopidogrel e Pantoprazolo ( OR=1.02 ).

Sulla base dei dati di farmacocinetica, altri farmaci, come gli antagonisti H2 o gli antiacidi, non dovrebbero interagire con il Clopidogrel. Tuttavia, non esistono studi clinici a sostegno dell’impiego di questi farmaci. ( Xagena2009 )

Fonte: MHRA – Drug Safety Update, 2009


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