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Farmacogenetica: il caso Clopidogrel

Una condizione sine qua non per l’approvazione di un farmaco da parte dell’FDA ( Food and Drug Administration ) è l’efficacia dimostrata su una popolazione di pazienti. Tuttavia, gli individui reagiscono in modo diverso ai farmaci.

Nel corso degli anni si sono accumulate conoscenze riguardo al ruolo delle variazioni genetiche come modulatori sia degli effetti del farmaco che dei rari effetti collaterali.
Questa crescente comprensione del ruolo della genetica nelle diverse risposte ai farmaci ha portato l’FDA nel 2007 ad includere le informazioni farmacogenetiche nelle schede dei farmaci.

In alcuni casi i dati disponibili hanno permesso di includere nella compilazione della scheda del farmaco avvertenze molto specifiche.
Ad esempio, studi empirici, seguiti da un’ampia sperimentazione clinica randomizzata, hanno dimostrato che la genotipizzazione pre-prescrittiva al fine di evitare il farmaco antiretrovirale Abacavir nei pazienti portatori della variante dell’antigene leucocitario B*5701 può ridurre decisamente, se non eliminare del tutto, il rischio di gravi reazioni cutanee farmaco-correlate.

Le schede dell’FDA ora riportano chiaramente l’avvertenza secondo cui tali test dovrebbero essere eseguiti e il farmaco non dovrebbe essere prescritto nei pazienti con la variante. Tuttavia è probabile che singole varianti genetiche con così ampi effetti o eventi avversi in risposta a un farmaco siano più spesso l’eccezione che la regola; piuttosto, alcune o diverse varianti genetiche contribuiscono a una risposta continua al farmaco nella popolazione trattata.

In che modo le informazioni farmacogenetiche possono essere incorporate nella pratica clinica ?

Un esempio dimostrativo è rappresentato dal Clopidogrel ( Plavix ) con la sua ben documentata ampia variabilità interindividuale di risposta al farmaco.

Conoscenze acquisite

Quando il Clopidogrel è stato approvato nel 1997 il suo meccanismo di azione non era noto. Subito dopo è stata riconosciuta la grande variabilità di risposta tra gli individui. Per esercitare il suo effetto antipiastrinico il Clopidogrel deve prima essere convertito in un metabolita attivo, che poi leghi e inibisca irreversibilmente i recettori piastrinici dell’adenosina difosfato ( ADP ) P2Y12.
Alcuni studi hanno indicato che questa fase di bioattivazione è ampiamente ma non esclusivamente dipendente dall’attività di uno specifico enzima epatico della famiglia del citocromo P450, denominato CYP2C19.

Esistono diverse comuni varianti del gene CYP2C19. L’allele normalmente funzionante è denominato *1, ma l’allele *2, che risulta in una perdita di funzione della proteina codificata, è comune in molte popolazioni.
Gli omozigoti per l’allele di perdita della funzione ( metabolizzatori lenti ) rappresentano dal 2% al 3% degli individui di razza bianca e nera, e dal 15% al 20% degli orientali; gli eterozigoti rappresentano dal 30% al 35% e dal 40% al 45%, rispettivamente di queste popolazioni.

Quando le misurazioni ex vivo dell’aggregazione piastrinica sono utilizzate per definire l’effetto del farmaco, gli alleli di perdita della funzione mostrano di diminuire l’azione del farmaco in modo gene-dose dipendente; perciò, gli individui trattati con Clopidogrel con il genotipo *2/*2 presentano una minore risposta rispetto ai soggetti con genotipo *1/*2 ( metabolizzatori intermedi ), che a loro volta presentano una risposta minore rispetto ai pazienti con genotipo *1/*1.

L’endpoint surrogato di inibizione di aggregazione piastrinica è stato parzialmente validato da una revisione retrospettiva degli esiti nei pazienti che hanno assunto il farmaco per le indicazioni cliniche, nei quali l’unità omozigote *2/*2 ( ed eventualmente anche l’unità eterozigote *1/*2 ) ha aumentato il tasso di eventi cardiovascolari in confronto a quelli con genotipo *1/*1.
Queste recenti scoperte hanno portato al black box warning dell’FDA sul Clopidogrel che ora allerta i medici e i pazienti sul ruolo delle comuni varianti del gene CYP2C19 nel mediare l’azione del farmaco.

Incertezze

Nonostante la dipendenza per la bioattivazione del Clopidogrel dall’attività del CYP2C19, non tutti gli studi hanno mostrato un aumento degli eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con Clopidogrel con genotipo *1/*2 in confronto a quelli con genotipo *1/*1.
Inoltre, l’effetto delle varianti più rare di CYP2C19 che riducono la funzione enzimatica ( per esempio, *3 o *5 ) non è ancora stato studiato. Dati recenti suggeriscono che CYP2C19*17, un allele relativamente comune che si esprime con un aumento dell’espressione e dell’attività dell’enzima, può essere associato ad un modesto aumento della risposta a Clopidogrel. Tuttavia, le varianti *2 e *17 sono in disequilibrio di legame, perciò non è certo che gli effetti di queste varianti siano indipendenti da quello della variante *2.

Alcuni inibitori delle pompa protonica ( PPI ), tra cui soprattutto l’Omeprazolo, sono potenti inibitori di CYP2C19, e l’inversione dell’effetto del Clopidogrel da parte dell’Omeprazolo sulla funzione piastrinica misurata ex vivo è facilmente dimostrata. In ogni caso, ci sono dati altamente contraddittori sulla possibilità che la contemporanea somministrazione di inibitori della pompa protonica e il Clopidogrel alteri i tassi di eventi cardiovascolari.

Un fatto ancora più importante è che nessuno studio è stato pubblicato per stabilire una strategia clinica che possa sfruttare queste informazioni farmacogenetiche per ottimizzare i risultati con Clopidogrel. Perciò, ad esempio, anche se l’aumento del dosaggio nei soggetti *2/*2 appare razionale, gli scarsi dati disponibili non sono a sostegno di questa strategia.
Mentre l’avvertimento dell’FDA serve a portare all’attenzione della comunità medica nuovi dati che riguardano la variabilità di risposta alla terapia farmacologica, la segnalazione ha anche generato preoccupazione perché ai medici sono state fornite solo una serie di possibili risposte, nessuna delle quali è stata testata in maniera ragionevole.

Perché questa confusione ?

Una spiegazione per questa confusione sorge dalle diverse aspettative nella comunità dei genetisti, dei medici e forse anche dei regolatori.

Secondo l’opinione farmacogenetica conoscere uno o alcuni genotipi può permettere una chiara distinzione tra soggetti che rispondono al trattamento e soggetti che non-rispondono, o può aiutare ad identificare quelli che verosimilmente soffriranno di gravi effetti collaterali. Questo è il caso di Abacavir.

Nel caso del Clopidogrel sono disponibili dei dati: per esempio, uno studio compiuto sugli Amish, un gruppo con relazioni familiari estese, ha mostrato che la componente genetica della variabilità nella misura in cui il Clopidogrel inibisce l’aggregazione piastrinica era del 70%. Uno studio di genoma ha identificato il locus di CYP2C19 come il singolo più importante contributo a questa variabilità, ma il contributo era solo del 12%.
Per un medico questo può sembrare un piccolo numero, ma per un genetista si tratta di un enorme contributo. Inoltre, non vi erano altri forti segnali di associazione apparenti nell’ampio studio di genoma, suggerendo così che la maggior parte della variabilità genetica nella risposta al Clopidogrel potrebbe essere dovuta ai più modesti effetti di molte altre comuni varianti o forse rare varianti o di altro tipo genetico che sono sfuggite alla rilevazione con il comune metodo di studio di associazione dell’intero genoma.

Questa moderata influenza della variazione genetica di CYP2C19 può anche spiegare alcune delle incertezze sull’effetto degli inibitori della pompa protonica: è plausibile che un’interazione tra inibitori della pompa protonica e Clopidogrel possa essere clinicamente significativa solo negli individui con ridotta attività di CYP2C19 ( per esempio *1/*2 ), mentre gli omozigoti *1/*1 potrebbero disporre di sufficiente attività enzimatica, tanto che la contemporanea somministrazione di inibitori della pompa protonica non altererebbe l’inibizione delle piastrine.

Questa è un’ipotesi che deve essere verificata, e, in ogni caso, come per ogni terapia farmacologica, è importante valutare rischi e benefici, e uno dei principali benefici degli inibitori della pompa protonica in questo studio è la prevenzione delle emorragie gastrointestinali.

Un tema ricorrente nella farmacogenomica è che la variazione genetica non conferma certezze assolute ma piuttosto altera le probabilità di un particolare risultato. Questo significa necessariamente che mentre le risposte a un farmaco possono essere stocastiche ( buono o cattivo ) in un individuo, raramente questo caso si verifica in una popolazione: il tasso di eventi nei pazienti che ricevono effettiva inibizione di P2Y12 non è 0, neppure del 100% nei pazienti che non-assumono il farmaco, o in quelli geneticamente impossibilitati a generare il farmaco attivo.
I medici possono essere abbastanza esperti nel considerare linee multiple di dati probabilistici basati su prove nel formulare un protocollo di trattamento per un dato paziente.
Ora sono stati informati dall’FDA sulal relazione tra CYP2C19 e Clopidogrel, ma mancano di conoscenze su come incorporare il genotipo CYP2C19 nella pratica clinica.

Che risposta deve adottare il medico ?

L’ American College of Cardiology Foundation e l’American Heart Association Clopidogrel Clinical Alert segnalano le possibili azioni che può intraprendere il medico:

- Non fare nulla; seguire le linee-guida: è una posizione di disimpegno ed è sostenibile in assenza di disponibilità di qualunque altro dato o test.

- Usare il test di funzione piastrinica come alternativa al test genetico: la variabilità di risposta al Clopidogrel ricorda la variabilità di risposta al Warfarin. Un’opzione interessante è di incorporare sia il test genetico che il monitoraggio della funzione piastrinica nella gestione della terapia con inibitore di P2Y12. Il test genetico iniziale identificherà i pazienti a rischio di fallimento per la terapia farmacologica, mentre i test per la funzione piastrinica possono essere considerati come analoghi delle misurazioni INR per il Warfarin.

- Utilizzare la genotipizzazione preprescrittiva nel guidare la terapia: poiché molti eventi cardiovascolari accadono entro le prime ore fino ai primi giorni dopo l’intervento coronarico percutaneo ( PCI ), è fondamentale un rapido tempo di intervento. Le questioni sono: come e se adattare la dose di Clopidogrel o scegliere un altro farmaco; e in quali pazienti: solo i metabolizzatori lenti ( *2/*2 omozigoti ) o anche i metabolizzatori intermedi ( *1/*2 eterozigoti ) ?

- Ignorare il Clopidogrel e prescrivere inibitori P2Y12 alternativi ( ad esempio, Prasugrel ): l’azione del Prasugrel non sembra essere condizionata dal genotipo CYP2C19.
Nello studio TRITON-TIMI 38 ), Prasugrel è risultato correlato a un minor numero di eventi cardiovascolari ma a una maggiore incidenza di emorragie. Perciò, l’uso di Prasugrel in tutti i pazienti potrebbe prevenire il test genetico per CYP2C19 ma aumentare l’esposizione a complicazioni emorragiche.
Per migliorare i benefici: calcolo del rischio e dei costi di gestione, un approccio più individualizzato potrebbe consistere nel prescrivere Clopidogrel ai pazienti senza genotipo a rischio e altri farmaci come Prasugrel nei soggetti con le varianti genotipiche di CYP2C19. Questa opzione potrebbe anche avere un effetto sui costi di terapia, con Clopidogrel a brevetto scaduto e presto molto meno costoso dei più nuovi farmaci. Tuttavia, come l’American College of Cardiology Foundation e l’American Heart Association Clopidogrel Clinical Alert sottolineano , l’evidenza per questa opzione al momento non esiste.

Nessuna di queste opzioni è ben supportata da dati e che le questioni principali non sono state chiarite.

In conclusione

Le incertezze sull’uso dei test genetici nel trattamento con Clopidogrel o altri farmaci, come il Warfarin o il Tamoxifene, riflettono decisivi progressi nella farmacogenetica insieme al fatto che ci siano ancora incertezze su come impiegare nella pratica questi progressi. Questo è il paradosso dei farmaci basati su prove di popolazione contro farmaci individualizzati. Mentre il gold standard per modificare la pratica è lo studio clinico randomizzato, una sfida maggiore è rappresentata dallo sviluppo di metodi per spiegare ciò che sappiamo sulle variazioni genomiche e le caratteristiche umane. Condurre test clinici randomizzati in ampie popolazioni non-selezionate, la maggior parte delle quali non porta alleli di rischio, è inefficace e con costi proibitivi. Perciò, sarebbe importante considerare nuove tecniche di studio come arricchimento genotipico in popolazioni ad alto rischio di eventi, e studi di efficacia comparativi che includano la genetica e che definiscano chiaramente le opzioni di trattamento migliori del comune standard di cura. ( Xagena2010 )

Roden D, Shuldiner A, Circulation, 2010

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