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Il polimorfismo del citocromo P-450 altera la risposta al Clopidogrel

Il Clopidogrel ( Plavix ) deve essere trasformato in un metabolita attivo dagli enzimi del citocromo P-450 ( CYP ) per svolgere il suo effetto antipiastrinico.
I geni che codificano per gli enzimi CYP sono polimorfici, con alleli comuni che conferiscono una funzione ridotta.

Un gruppo di Ricercatori del Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, a Boston negli Stati Uniti, ha valutato l’associazione tra le varianti genetiche nei geni CYP, le concentrazioni plasmatiche di metabolita attivo e l’inibizione piastrinica in risposta al Clopidogrel in 162 soggetti sani.

E’stata in seguito esaminata l’associazione tra queste varianti genetiche e gli esiti cardiovascolari in una coorte separata di 1.477 soggetti con sindromi coronariche acute trattati con Clopidogrel nello studio TRITON-TIMI 38 ( Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel - Thrombolysis in Myocardial Infarction ).

I soggetti trattati con Clopidogrel e portatori di almeno uno degli alleli CYP2C19 con funzione ridotta ( circa il 30% della popolazione studiata ) ha mostrato una riduzione relativa del 32.4% nell’esposizione plasmatica al metabolita attivo del Clopidogrel rispetto ai non-portatori ( PI portatori hanno anche presentato una riduzione assoluta nell’aggregazione piastrinica massimale in risposta al Clopidogrel che era inferiore di 9 punti percentuali rispetto a quella dei non-portatori ( P
Tra i soggetti trattati nel TRITON-TIMI 38, i portatori hanno mostrato un aumento relativo del 53% nell’endpoint primario composito di efficacia riguardo al rischio di morte per eventi cardiovascolari, infarto del miocardio o ictus rispetto ai non-portatori ( 12.1% vs. 8.0%; hazard ratio per i portatori: 1.53; P=0.01 ) e un aumento di un fattore di 3 nel rischio di trombosi dello stent ( 2.6% vs. 0.8%; hazard ratio: 3.09; P=0.02 ).

In conclusione, tra le persone trattate con Clopidogrel, i portatori di un allele CYP2C19 di funzione ridotta hanno livelli significativamente più bassi di metabolita attivo del Clopidogrel, una diminuzione dell’inibizione piastrinica e un più alto tasso di eventi cardiovascolari maggiori, inclusio la trombosi dello stent, rispetto ai non-portatori. ( Xagena2009 )

Mega JL et al, N Engl J Med 2009; 360: 354-362


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