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Test per la resistenza a Clopidogrel e impatto clinico

Secondo una meta-analisi, i test genetici per la resistenza a Clopidogrel ( Plavix ) non offrono alcun reale vantaggio negli esiti cardiovascolari nei pazienti trattati con il farmaco antiaggregante piastrinico.

Secondo un gruppo di ricercatori dell’University College London, negli studi con solo Clopidogrel, il trasportare uno o più alleli associati con un più basso metabolismo dei farmaci, è correlato in modo significativo a una minore inibizione piastrinica e a più basso rischio di sanguinamento.

Tuttavia il più alto rischio del 18% di eventi cardiovascolari in questi soggetti ha perso significato ed è scomparso dopo il controllo per bias di un piccolo studio.

Guardando solo agli studi basati su almeno 200 eventi, il rischio relativo di eventi cardiovascolari tra i pazienti ritenuti scarsi responder in base al genotipo CYP2C19 era sostanzialmente neutro a 0.97.

Negli studi che includevano sia Clopidogrel che il braccio di confronto, il genotipo CYP2C19 non ha avuto alcun impatto sugli effetti di Clopidogrel sugli eventi cardiovascolari o sul sanguinamento ( entrambi P maggiore di 0.05 per interazione ).

Nonostante un buon caso per la genotipizzazione di CYP2C19 basato sul metabolismo di Clopidogrel e l'aggregazione piastrinica, la meta-analisi non ha mostrato un’associazione clinicamente importante del genotipo con esiti cardiovascolari, con la possibile eccezione di trombosi dello stent.

La trombosi dello stent aveva il più forte legame generale con alleli a funzione ridotta ( RR=1.75 ), corrispondente a un incremento assoluto di 14 trombosi dello stent per 1.000 individui. Ma anche per questa misurazione, studi più grandi hanno mostrato una tendenza verso l’annullamento.

L’Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and DRug Administration ) ha emesso un black box warning di diminuita efficacia di Clopidogrel nei metabolizzatori lenti, suggerendo il test per il genotipo CYP2C19.
Sebbene l'American Heart Association ( AHA ) e l’American College of Cardiology ( ACC ) abbiano replicato che non vi erano prove sufficienti per una tale avvertimento, l’FDA ha successivamente approvato i test per il genotipo CYP2C19 e per la reattività piastrinica.

La meta-analisi ha incluso 32 studi ( 6 studi randomizzati ) per un totale di 42.016 pazienti che avevano sperimentato in tutto 3.545 eventi cardiovascolari, 579 trombosi dello stent e 1.413 eventi di sanguinamento.
La maggior parte degli studi erano stati effettuati in un quadro di sindrome coronarica acuta.
Otto studi hanno riguardato pazienti con malattie cardiache stabili, in gran parte quelli sottoposti a impianto di stent.

Una volta esaminati i 26 studi che includevano solo gli individui esposti a Clopidogrel, gli alleli a ridotta funzione hanno diminuito il rischio assoluto di emorragie a 5-8 eventi ogni 1.000 individui, ma con 8-12 eventi cardiovascolari in più per 1.000 soggetti.

Il potenziale beneficio clinico della genotipizzazione per regolare la dose potrebbe quindi non essere così grande come inizialmente supposto. Inoltre si è sottolineato come i fattori di confondimento di un piccolo studio rappresentino un problema ( P=0.001 ) insieme alle preoccupazioni su come riportare risultati selettivi e la possibilità di errata classificazione del genotipo CYP2C19 a causa di problemi di nomenclatura.

La meta-analisi è stata limitata dalla mancanza di dati a livello del paziente, dalle differenze negli endpoint compositi di malattia cardiovascolare utilizzati negli studi presi ad esame, e dall'inclusione di studi su malattia cardiaca acuta e malattia stabile, che potrebbero diluire le associazioni se la portata dell'effetto di Clopidogrel risultasse maggiore nei casi acuti rispetto a quelli stabili. ( Xagena2011 )

Fonte: Journal of American Medical Association, 2011


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