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Varianti genetiche ADCY9 ed esiti cardiovascolari con Evacetrapib, un inibitore CETP, nei pazienti con malattia vascolare ad alto rischio

Un'analisi farmacogenetica di Dalcetrapib, un inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo ( CETP ), ha riportato una associazione tra un polimorfismo a singolo nucleotide ( SNP ) nel gene ADCY9 (rs1967309) e una riduzione degli eventi cardiovascolari avversi nonostante un risultato neutro per lo studio generale.

Si è determinato se l'associazione tra SNP nel gene ADCY9 e una riduzione degli eventi cardiovascolari avversi maggiori possa essere replicata per un altro inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo, Evacetrapib, nei pazienti con malattia vascolare ad alto rischio.

È stato condotto uno studio caso-controllo nidificato che ha esaminato SNP rs1967309 in 1.427 casi e 1.532 controlli abbinati selezionati tra i 12.092 pazienti di ACCELERATE ( Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition with Evacetrapib in Patients at a High Risk for Vascular Outcomes ), uno studio di fase 3, randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco, condotto nei pazienti con malattia vascolare ad alto rischio randomizzati tra il 2012 e il 2013.

I pazienti hanno assunto Evacetrapib 130 mg oppure placebo corrispondente e sono stati valutati gli odds ratio ( OR ) per gli eventi avversi cardiovascolari maggiori per Evacetrapib rispetto al placebo per ciascun genotipo.

L'endpoint primario di eventi avversi cardiovascolari maggiori era il composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica o ospedalizzazione per angina instabile.

Per i pazienti con il genotipo AA che hanno dimostrato un effetto benefico di Dalcetrapib, l'odds ratio per Evacetrapib rispetto al placebo è stato pari a 0.88.

Per i pazienti con genotipo AG, l'odds ratio è stato pari a 1.04.

Per i pazienti con genotipo GG che hanno dimostrato evidenza di un effetto dannoso di Dalcetrapib,l'odds ratio per Evacetrapib è stato pari a 1.18.

Il valore P di interazione tra i 3 genotipi è stato P=0.17 e il valore P del trend è stato P=0.06.
Aggiustando per i fattori di rischio cardiovascolare, l'odds ratio per Evacetrapib è stato 0.93 per il genotipo AA, 1.05 per il genotipo AG e 1.02 per il genotipo GG ( P per interazione=0.71 e P trend=0.59 ).

In conclusione, l'analisi farmacogenetica non ha mostrato una significativa associazione tra SNP ADCY9 (rs1967309) e un beneficio o un danno cardiovascolare per l'inibitore CETP Evacetrapib. ( Xagena2018 )

Nissen SE et al, JAMA Cardiol 2018; 3: 401-408

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