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La Digossina associata ad aumento di mortalità nei pazienti con fibrillazione atriale

La fibrillazione atriale è di gran lunga la più comune aritmia cardiaca nella popolazione generale. Oltre alla tromboprofilassi, la gestione dei pazienti con fibrillazione atriale comporta una di due strategie: (i) strategia del controllo del ritmo mediante l’utilizzo spesso di farmaci antiaritmici, oppure (ii ) una strategia del controllo della frequenza che mira ad evitare frequenze ventricolari rapide durante la fibrillazione atriale e utilizza frequentemente calcioantagonisti, beta-bloccanti e Digossina.

Diversi studi hanno mostrato che i pazienti con fibrillazione atriale hanno un aumentato rischio di morbilità e mortalità rispetto ai pazienti in ritmo sinusale.
Sulla base di queste informazioni, il mantenimento del ritmo sinusale è stato un obiettivo primario di molti medici.
Tuttavia, nello studio AFFIRM ( Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management ), la strategia di controllo del ritmo non è riuscita a migliorare la sopravvivenza rispetto alla strategia di controllo della frequenza. Questa mancanza di beneficio è stata attribuita alla tossicità dei farmaci antiaritmici, nonché alla loro scarsa efficacia nel mantenimento del ritmo sinusale.
Sulla base di questi risultati, molti medici ora optano per il controllo della frequenza della fibrillazione atriale, soprattutto tra i pazienti asintomatici, grazie alla semplicità della strategia, ai più bassi costi e ai più ridotti effetti collaterali dei farmaci che controllano la frequenza.

La Digossina è stata utilizzata in tutto il mondo per decenni con l’obiettivo di ottenere il controllo della frequenza nei pazienti con fibrillazione atriale.
Il suo impiego nello scompenso cardiaco risale a secoli, ma rimane controverso, a causa del suo basso indice terapeutico e a una potenziale propensione nel favorire l’insorgenza di tachiaritmie ventricolari minaccianti la vita e di gravi bradiaritmie.
Di particolare interesse è il fatto che i livelli sierici di Digossina sono risultati correlati a un aumento della mortalità in diverse popolazioni di pazienti.
Tuttavia, diversi studi prospettici randomizzati tra i pazienti con scompenso cardiaco, senza fibrillazione atriale hanno dimostrato benefici clinici.
Nello studio DIG, la Digossina ha avuto un effetto neutro sulla mortalità con un miglioramento della morbilità, ma solo nel contesto di un rigoroso controllo dei livelli plasmatici del farmaco.
Al contrario, i grandi studi osservazionali hanno indicato che la Digossina è un importante predittore di mortalità per qualsiasi causa e della mortalità cardiovascolare.

Sono stati analizzati i dati dello studio AFFIRM per accertare se l'uso di Digossina sia in grado di prevedere la mortalità per qualsiasi causa, mortalità cardiovascolare, e mortalità aritmica in tutti i pazienti con fibrillazione atriale, e in quelli con e senza insufficienza cardiaca congestizia / frazione di eiezione inferiore al 40%, dopo aver controllato per comorbilità potenzialmente associate alla mortalità.

Lo studio AFFIRM ha arruolato 4.060 pazienti con fibrillazione atriale considerati ad alto rischio di ictus. Questi pazienti sono stati randomizzati a controllo della frequenza rispetto al controllo del ritmo in un periodo di 4 anni, con un follow-up medio di 3.5 anni.

Dall’analisi è emerso che la Digossina era associata a un aumento della mortalità per qualsiasi causa [ hazard ratio stimato ( EHR ) 1.41; p inferiore a 0.001 ], mortalità cardiovascolare ( EHR=1.35; P=0.016 ), e mortalità aritmica ( EHR=1.61; P= 0.009 ).
La mortalità generale è risultata aumentata con la Digossina nei pazienti con o senza scompenso cardiaco ( EHR=1.37; P=0.019 e EHR=1.41; P=0.010, rispettivamente ).
Non è emersa nessuna significativa interazione tra Diossina e genere per la mortalità per tutte le cause ( P=0.70 ) o la mortalità cardiovascolare ( P=0.95 ).

La mortalità è stata del 41% più alta nei pazienti trattati con Digossina.

Pazienti senza insufficienza cardiaca congestizia e con frazione di eiezione maggiore o uguale a 40%

Da una analisi è emerso che, nei pazienti con fibrillazione atriale e senza scompenso cardiaco, la Digossina era associata a un aumento del 37% della mortalità. Questo gruppo rappresentava più della metà di tutti i pazienti arruolati nello studio AFFIRM.

Questi risultati sono coerenti con i risultati precedentemente pubblicati dello studio RIKS-HIA ( Registry of Information and Knowledge about Swedish Heart Intensive care Admissions ).
Lo studio RIKS-HIA ha esaminato i risultati a 1 anno dei pazienti con fibrillazione atriale, scompenso cardiaco congestizio, o entrambi, in trattamento con Digossina, confrontandoli con un gruppo comparabile di pazienti non-trattati con Digossina. I 4.426 pazienti con fibrillazione atriale e senza storia di insufficienza cardiaca, che stavano assumendo Digossina, hanno presentato un significativo aumento della mortalità totale ( rischio relativo stimato, RR=1.42 ), rispetto ai 16.587 controlli, al momento della dimissione.

I pazienti senza scompenso cardiaco o bassa frazione di eiezione rimangono esposti ai potenziali effetti deleteri della Digossina, come proaritmia e bradicardia.
Nello studio AFFIRM, la Digossina è stata utilizzata per soddisfare i requisiti della strategia del controllo della frequenza ( frequenza cardiaca a riposo inferiore a 80 bpm e sotto sforzo inferiore a 110 bpm ), di solito in combinazione con altri bloccanti del nodo atrioventricolare ( AV ) come i beta-bloccanti o i calcioantagonisti. La Digossina è stata impiegata come monoterapia per il controllo della frequenza solo nel 17% dei pazienti. In questi pazienti, dosi più elevate di Digossina, con un aumento del rischio di tossicità, potrebbero essere state utilizzate per raggiungere l'obiettivo del controllo della frequenza.

Attualmente si ritiene che lo stretto controllo della frequenza al basale non sia superiore a una strategia più blanda ( frequenza cardiaca a riposo inferiore a 110 bpm ).

I principali obiettivi della strategia di controllo della frequenza sono quelli di ridurre al minimo i sintomi ed evitare prolungate frequenze ventricolari rapide che possono portare a cardiomiopatie ritmo-indotte.
La Digossina è in grado di rallentare la frequenza cardiaca e di potenziare le bradiaritmie attraverso il suo effetto parasimpatico sul nodo atrioventricolare, ma ha scarso effetto sulle frequenze ventricolari rapide in un quadro di maggior tono simpatico. Pertanto, la Digossina non è la scelta ideale per controllare la frequenza ventricolare rapida nella maggior parte dei pazienti.

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e/o frazione di eiezione inferiore al 40%

La Digossina può sembrare un farmaco ottimale per i pazienti con fibrillazione atriale e scompenso cardiaco, nei quali gli effetti inotropi positivi e le migliorate risposte neuro-ormonali sono desiderati.
La Digossina può anche essere utile durante il ritmo sinusale, riducendo la frequenza cardiaca, come indicato in una analisi dello studio DIG.
Tuttavia, dalla analisi dello studio AFFIRM è emerso che la Digossina è associata a un aumento del 41% della mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco.

Si può ipotizzare che i potenziali benefici della Digossina siano compensati da effetti deleteri. Ad esempio, i pazienti con scompenso cardiaco che soffrono di fibrillazione atriale possono andare incontro a più frequenti esacerbazioni di insufficienza cardiaca congestizia, frequenti fluttuazioni degli elettroliti, e variazioni dei livelli di danno renale acuto che possono causare un'aumentata sensibilità alla tossicità della Digossina.
Inoltre, un certo numero di farmaci spesso prescritti per questa popolazione di pazienti possono interagire direttamente con la Digossina o influenzare i livelli di Digossina in modo indiretto attraverso cambiamenti di volume, squilibrio elettrolitico o eliminazione del farmaco, ciascuno dei quali può potenziare il rischio di mortalità per tachicardia e bradiaritmie ( es: Amiodarone, diuretici, inibitori del enzima di conversione della angiotensina [ Ace inibitori ], bloccanti del recettore della angiotensina [ sartani ], beta- bloccanti e calcioantagonisti ).

Anche se l'Amiodarone ( Cordarone ) può aumentare i livelli sierici di Digossina, nella analisi dello studio AFFIRM, gli effetti deleteri della Digossina sulla mortalità persistevano anche dopo aggiustamento per l'impiego di Amiodarone.

Più recentemente, il Dronedarone ( Multaq ) è stato associato a un aumento della mortalità nello studio PALLAS. L'aumento della mortalità è ritenuto essere correlato alla interazione tra Dronedarone e Digossina.

Lo studio di più ampie dimensioni che ha esaminato la sicurezza della Digossina nei pazienti con scompenso cardiaco, studio DIG, ha escluso i pazienti con fibrillazione atriale. In tale studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Digossina o a placebo.
La Digossina ha mostrato un effetto neutro sulla mortalità per qualsiasi causa ( EHR=0.99, p=0.80 ).

C’è da sottolineare che i pazienti reali, compresi quelli nello studio AFFIRM, non sono abitualmente oggetto di un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di Digossina come avvenuto nello studio DIG.
E 'possibile che questo rigoroso monitoraggio sia necessario per garantire la sicurezza della Digossina.

Un'ulteriore analisi dei dati dello studio DIG ha mostrato che l'effetto benefico della Digossina si è avuto solo nei pazienti in ritmo sinusale con bassi livelli plasmatici di Digossina ( inferiori a 0.9 ng/ml ). Infatti, gli effetti inotropi positivi e gli effetti neuro-ormonali sono raggiunti con basse concentrazioni di Digossina.
I pazienti con più alti livelli di Digossina hanno presentato risultati peggiori, tra cui un aumento del 60% della mortalità per qualsiasi causa ( p=0.006 ), un aumento delle ospedalizzazioni per sospetta tossicità da Digossina ( P inferiore a 0.001 ), e un aumento della mortalità aritmica ( 15% vs 13% nel gruppo placebo, p=0.04 ).

Più recentemente, una correlazione positiva tra le concentrazioni sieriche di Digossina e la mortalità è stata dimostrata ancora una volta nei pazienti affetti da insufficienza renale ( EHR=1.28, p inferiore a 0.001 ).

Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti nello studio AFFIRM erano in terapia con beta-bloccanti ( 58.3% ), rispetto ai pazienti dello studio DIG e altri studi.
Mentre gli effetti neuro-ormonali positivi della Digossina nei pazienti con scompenso cardiaco possono essere attenuati o persi quando i beta-bloccanti sono assunti in modo concomitante, l'associazione tra Digossina e mortalità osservata nell’analisi dello studio AFFIRM era indipendente dall’uso dei beta-bloccanti.

Meccanismo alla base della mortalità con Digossina

Il meccanismo con cui la Digossina aumenta la mortalità totale nei pazienti senza scompenso cardiaco rimane speculativo.
La classica tossicità cardiaca della Digossina ( cioè tachicardia o bradiaritmia ad esito fatale, interazioni farmacologiche, stretta finestra terapeutica ) può essere implicata in misura minore nei pazienti senza insufficienza cardiaca, dal momento che la mortalità cardiovascolare non è risultata significativamente aumentata nei pazienti senza scompenso cardiaco.

L’analisi dello studio AFFIRM presenta dei limiti: l'accuratezza delle classificazioni cliniche di mortalità ( in particolare, di mortalità cardiovascolare o aritmica ).
Inoltre l'analisi dei sottogruppi sono intrinsecamente limitate a causa delle piccole dimensioni del campione.

Anche se è teoricamente possibile per la Digossina aumentare la mortalità non-cardiaca, in modo simile all'associazione tra Amiodarone e mortalità per cancro riportata in un precedente sottostudio AFFIRM, l’attuale analisi delle cause di morte non ha trovato una correlazione tra Digossina e mortalità per cause non-cardiovascolari.
Tuttavia, la Digossina è risultata associata a cause cardiache non-ischemiche.

Digossina e genere

Il maggiore aumento della mortalità con la Digossina nelle donne, rispetto agli uomini, descritto in un'analisi post hoc dello studio DIG, è considerato controverso.
Non è chiaro se questo incremento sia dovuto alle maggiori concentrazioni sieriche della Digossina o a una non meglio identificata tossicità genere-specifica.

Nell’analisi dello studio AFFIRM, non è stata trovata una interazione tra i sessi con la terapia a base di Digossina. Sia gli uomini sia le donne sono andati incontro a un significativo aumento della mortalità generale con l'uso della Digossina.

Limitazioni dello studio

L’analisi dello studio AFFIRM è soggetta alle limitazioni intrinseche delle analisi a posteriori ( post doc ).
Lo studio AFFIRM era stato disegnato per confrontare il controllo del ritmo con il controllo della frequenza e non ha, pertanto, randomizzato i pazienti alla terapia con Digossina.

L'eccesso di mortalità con la Digossina è diminuita dal 66% al 41% con rettifiche per le covariate.
L'associazione tra la Digossina e la mortalità può essere stata sovrastimata a causa di potenziali confondenti sconosciuti e/o non-rilevati. Tuttavia, data la grandezza dell’effetto l’invalidazione di questi risultati da parte di confondenti residui appare non-plausibile.

Mentre i risultati dello studio AFFIRM hanno mostrato un aumento della mortalità con l’assunzione di Digossina, il meccanismo fisiopatologico resta da essere chiarito.

Il monitoraggio di routine dei livelli di Digossina, anche se incoraggiato, non era stato obbligatorio nello studio AFFIRM. Non è stato pertanto possibile valutare se i livelli sierici di Digossina siano predittivi di esiti di mortalità.

Non ci sono specifiche raccomandazioni riguardo al dosaggio di Digossina nel protocollo AFFIRM, e i dati sulle singole dosi non erano disponibili.

Non sono state raccolte le misurazioni della funzionalità renale ( livello di creatinina, clearance della creatinina ), e quindi, non erano disponibili per l’analisi.

La soglia, minore del 40%, per definire una bassa frazione di eiezione si è basata sulla comune pratica clinica, non sono state valutate soglie inferiori ( ad esempio 30 o 35% ).

Conclusione

Tra i pazienti con fibrillazione atriale arruolati nello studio AFFIRM, la Digossina è risultata associata a un aumento della mortalità per tutte le cause, mortalità cardiovascolare, e mortalità aritmica.
L'aumento della mortalità per qualsiasi causa è stata costantemente osservata sia negli uomini sia nelle donne, e nei pazienti con e senza scompenso cardiaco al basale. ( Xagena2012 )

Fonte: European Heart Journal, 2012


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