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Inibitore terapeutico RNAi altamente durevole di PCSK9

Inclisiran ( ALN-PCSsc ) è un agente terapeutico di interferenza dell'RNA a lungo effetto ( RNAi ) che inibisce la sintesi della proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 ( PCSK9 ), un bersaglio per l’abbassamento dei livelli di colesterolo LDL.

In uno studio di fase 1, volontari sani con un livello di colesterolo LDL di almeno 100 mg per decilitro sono stati assegnati casualmente a ricevere una iniezione sottocutanea di Inclisiran oppure placebo in una fase con dose singola crescente di 25, 100, 300, 500 o 800 mg, o in una fase a più dosi ( 125 mg per 4 dosi, 250 mg ogni 2 settimane per 2 dosi o 300 mg o 500 mg per 2 dosi, con o senza contemporanea terapia con statine ); ogni coorte di dose ha compreso da 4 a 8 partecipanti.

Sono stati valutati la sicurezza, il profilo degli effetti collaterali e le misure farmacodinamiche ( livello di PCSK9, livello di colesterolo LDL e variabili lipidiche esplorative ).

Gli eventi avversi più comuni sono stati: tosse, dolore muscoloscheletrico, nasofaringite, mal di testa, dolore alla schiena e diarrea.
Tutti gli eventi avversi sono stati lievi o moderati in gravità.
Non ci sono stati eventi avversi gravi o interruzioni a causa di reazioni avverse.

C’è stata un'elevazione di grado 3 nel livello di gamma-glutamiltransferasi, che è stata considerata correlata alla terapia con statine.

Nella fase a dose singola, le dosi di 300 mg o più di Inclisiran hanno ridotto il livello di PCSK9 ( fino a una riduzione media minima del 74.5% rispetto alla linea di base al giorno 84 ) e le dosi di 100 mg o più hanno ridotto il livello di colesterolo LDL ( fino a una riduzione dei minimi quadrati medi del 50.6% rispetto al basale ).

Le riduzioni dei livelli di PCSK9 e colesterolo LDL sono state mantenute al giorno 180 per le dosi di 300 mg o superiori.

Tutti i regimi a dosi multiple hanno ridotto i livelli diPCSK9 ( fino a una riduzione dei minimi quadrati medi dell’83.8% dal basale al giorno 84 ) e di colesterolo LDL ( fino a una riduzione dei minimi quadrati medi del 59.7% dal basale al giorno 84 ).

In questo studio di fase 1, non sono stati osservati eventi avversi gravi con Inclisiran.
Le dosi di 300 mg o più ( a dosaggi singoli o multipli ) hanno ridotto significativamente i livelli di PCSK9 e del colesterolo LDL per almeno 6 mesi. ( Xagena2017 )

Fitzgerald K et al, N Engl J Med 2017; 376: 41-51

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