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Passaggio a Riociguat rispetto alla terapia di mantenimento con inibitori della fosfodiesterasi-5 nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare: studio REPLACE

Riociguat ( Adempas ) e gli inibitori della fosfodiesterasi-5 ( inibitori PDE5; PDE5i ), approvati per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare ( PAH ), agiscono sulla stessa via attraverso meccanismi diversi.
Riociguat potrebbe essere un'opzione alternativa per i pazienti con ipertensione arteriosa polmonare che non rispondono sufficientemente al trattamento con gli inibitori PDE5, ma sono necessari confronti dei potenziali benefici di Riociguat e degli inibitori di PDE5 in questi pazienti.

Sono stati valutati gli effetti del passaggio a Riociguat dalla terapia con gli inibitori di PDE5 rispetto alla terapia continua con inibitori di PDE5 nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare a rischio intermedio di mortalità a 1 anno.

Lo studio REPLACE ( Riociguat rEplacing PDE5i therapy evaLuated Against Continued PDE5i thErapy ) è uno studio in aperto, randomizzato e controllato, condotto in 81 centri ospedalieri per l'ipertensione polmonare in 22 Paesi.

Lo studio ha arruolato pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con ipertensione arteriosa polmonare sintomatica a rischio intermedio di mortalità a 1 anno ( in base alle soglie delle linee guida della European Society for Cardiology-European Respiratory Society per la classe funzionale dell'OMS e la distanza percorsa a piedi in 6 minuti [ 6MWD ] ) che avevano ricevuto un trattamento con un inibitore di PDE5 con o senza un antagonista del recettore dell'endotelina per almeno 6 settimane prima della randomizzazione.

I pazienti sono stati esclusi se erano stati precedentemente trattati con Riociguat, avevano usato analoghi della prostaciclina o agonisti del recettore della prostaciclina entro 30 giorni prima della randomizzazione, avevano una malattia polmonare parenchimale restrittiva o ostruttiva clinicamente significativa o avevano una malattia del cuore sinistro.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a continuare il trattamento con inibitori di PDE5 ( Sildenafil [ Revatio ] orale 60 mg o più al giorno o Tadalafil [ Adcirca ] orale 20-40 mg al giorno; gruppo inibitori PDE5 ) o a passare a Riociguat orale ( fino a 2.5 mg tre volte al giorno; gruppo Riociguat ), stratificando per causa di ipertensione arteriosa polmonare.

L'endpoint primario era il miglioramento clinico entro la settimana 24, definito come assenza di peggioramento clinico e miglioramenti prespecificati in almeno due delle tre variabili ( 6MWD, classe funzionale OMS e frammento N-terminale proormone del peptide natriuretico cerebrale ), analizzato utilizzando l'ultima osservazione effettuata in tutti i pazienti assegnati in modo casuale con valori osservati al basale e alla settimana 24 che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio ( set di analisi completo ).
Gli endpoint secondari includevano eventi di peggioramento clinico.

Tra il 2017 e il 2019 sono stati sottoposti a screening 293 pazienti, di cui 226 assegnati in modo casuale al gruppo Riociguat ( n=111 ) o al gruppo inibitori di PDE5 ( n=115 ).
211 pazienti hanno completato lo studio e 14 pazienti hanno interrotto ( 7 in ciascun gruppo ).

Un paziente assegnato al gruppo inibitori di PDE5 non ha ricevuto il trattamento, quindi 225 pazienti sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza e un ulteriore paziente nel gruppo inibitori PDE5 aveva componenti mancanti dell'endpoint primario composito al basale, quindi 224 pazienti sono stati inclusi nell'analisi completa.

L'endpoint primario è stato raggiunto da 45 pazienti su 111 ( 41% ) nel gruppo Riociguat e 23 pazienti su 113 ( 20% ) nel gruppo inibitori PDE5; odds ratio, OR 2.78 ( P=0.0007 ).

Eventi di peggioramento clinico si sono verificati in 1 paziente su 111 ( 1% ) nel gruppo Riociguat ( ricovero per peggioramento della PAH ) e 10 su 114 pazienti ( 9% ) nel gruppo inibitori PDE5 ( ricovero per peggioramento della PAH, n=9; progressione della malattia n=1; OR 0.10; P=0.0047 ).

Gli eventi avversi più frequenti sono stati ipotensione ( 15, 14% ), cefalea ( 14, 13% ) e dispepsia ( 10, 9% ) nel gruppo Riociguat, e cefalea ( 8, 7% ), tosse ( 7, 6% ) e infezione del tratto respiratorio superiore ( 7, 6% ) nel gruppo inibitori PDE5.
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 8 su 111 pazienti ( 7% ) nel gruppo Riociguat e in 19 su 114 pazienti ( 17% ) nel gruppo inibitori PDE5.

Durante lo studio, 4 pazienti sono morti nel gruppo inibitori di PDE5, uno di questi nel periodo di follow-up di sicurezza.

Il passaggio a Riociguat dal trattamento con inibitori di PDE5, farmaci che agiscono entrambi attraverso la via ossido nitrico-guanilato ciclasi solubile-guanosina monofosfato ciclico, potrebbe essere un'opzione strategica per l'escalation del trattamento nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare a rischio intermedio di mortalità a 1 anno. ( Xagena2021 )

Hoeper MM et al, Lancet Respiratory Medicine 2021; 9: 573-584

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