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Inibizione della via hedgehog con Vismodegib nei pazienti con sindrome del nevo a cellule basali

Il segnalamento hedgehog aberrante è alla base dello sviluppo dei carcinomi a cellule basali ( basaliomi ).
È stata precedentemente riportata l'analisi ad interim di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2, in pazienti con sindrome del nevo a cellule basali ( sindrome di Gorlin; sindrome del nevo basocellulare ) che ha mostrato che l’inibitore della proteina smoothened, Vismodegib ( Erivedge ), riduce il carico tumorale del carcinoma a cellule basali ed impedisce una nuova crescita del basalioma nei pazienti con sindrome del nevo a cellule basali.

Sono stati riportati i risultati finali di questo studio della durata di 36 mesi.

Nello studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2, sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 35 e 75 anni con sindrome del nevo a cellule basali con almeno dieci carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili presso tre Centri dermatologici negli Stati Uniti.

I pazienti sono stati assegnati a Vismodegib oppure a placebo.

L'endpoint primario dello studio di 41 pazienti è stato quello di confrontare l'effetto di Vismodegib orale ( 150 mg/die ) rispetto al placebo sull'incidenza di nuovi carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili dopo 3 mesi di trattamento.

Nella successiva fase in aperto, 37 pazienti hanno continuato ad assumere Vismodegib presso due Centri fino al mese 36 ( n=25 ) e al terzo Centro sono stati monitorati fino al mese 36 ( n=12 ).

Gli endpoint aggiuntivi per questa fase sono stati: influenza del dosaggio continuo versus quello interrotto sul carico tumorale; tempo per raggiungere i vari livelli di riduzione della massa tumorale; riduzione delle dimensioni del tumore nei pazienti che avevano assunto meno del 50% del numero atteso di compresse di Vismodegib; riduzione del numero di escissioni chirurgiche necessarie per anno prima, durante e dopo il trattamento; effetto di Vismodegib sull'espressione del gene bersaglio hedgehog.

Sono stati monitorati i pazienti in visite ogni 3 mesi fino a 36 mesi.

Tra il 2009 e il 2011, 41 pazienti sono stati monitorati per un periodo mediano di 36 mesi.

I pazienti trattati con Vismodegib ( n=26 ) hanno presentato una riduzione del tasso medio di nuovi carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili rispetto ai pazienti assegnati in modo casuale a placebo ( n=15; 2 nuovi carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili per paziente all'anno vs 34 nuovi carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili per paziente per anno, P minore di 0.0001 ).

Negli 11 pazienti inizialmente assegnati al placebo, il passaggio medio a Vismodegib ha ridotto lo sviluppo di nuovi carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili rispetto al placebo ( 0.4 nuovi carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili per paziente per anno vs 30.0 nuovi carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili per paziente per anno, P minore di 0.0001 ).

Solo 3 ( 17% ) pazienti su 18 hanno tollerato Vismodegib in modo continuativo per 36 mesi.

Un numero inferiore di nuovi carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili si sono sviluppati nei pazienti trattati con Vismodegib continuativamente rispetto a quelli che hanno interrotto la somministrazione ( media 0.6 nuovi carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili per paziente per anno vs 1.7 nuovi carcinomi a cellule basali chirurgicamente ammissibili per paziente per anno, P minore di 0.0001 ).

Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento hanno incluso perdita di peso del 20% o più ( n=6 ) e crampi muscolari ( n=2 ).

Due pazienti sono deceduti durante il corso dello studio, uno ciascuno per cancro alla laringe e per tumore alla prostata metastatico, ritenuti probabilmente non-correlati al farmaco.

Vismodegib ha ridotto il carico tumorale del carcinoma a cellule basali nei pazienti con sindrome del nevo a cellule basali.
Gli eventi avversi associati a Vismodegib spesso hanno portato alla interruzione del trattamento, seguita da recidiva del basalioma. ( Xagena2016 )

Tang JY et al, Lancet Oncology 2016; 17: 1720-1731

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