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Sicurezza del farmaco antiobesità Rimonabant: analisi dell’FDA

Gli endocannabinoidi sono importanti modulatori nelle condizioni patologiche, come ansia, fobia, depressione, e disturbi da stress post-traumatico.
Pertanto è biologicamente plausibile il presentarsi di sintomi psichiatrici con l’uso degli antagonisti del recettore dei cannabinoidi o degli agonisti inversi.

Negli studi RIO ( dati pooled ), il 26% dei soggetti trattati con Rimonabant 20 mg contro il 14% dei soggetti che hanno ricevuto placebo, hanno presentato sintomi psichiatrici.
Specificatamente, il 9% dei pazienti trattati con Rimonabant 20 mg, contro il 5% dei soggetti trattati con placebo ha riportato sintomi di depressione ( umore depresso, depressione, sintomo depressivo o depressione maggiore ).

Il rischio relativo per gli eventi avversi psichiatrici del gruppo Rimonabant 20 mg versus il gruppo placebo variava da 1.5 a 2.5 nei 4 studi RIO.

Questi effetti avversi psichiatrici hanno indotto molti pazienti ad interrompere l’assunzione di Rimonabant e a richiedere trattamento concomitante, farmacologico e/o psicoterapeurico.

L’8.5% dei pazienti trattati con Rimonabant 20 mg ha richiesto una terapia a base di ansiolitici o ipnotici per un evento avverso psichiatrico, contro il 4.6% con Rimonabant 5 mg ed il 4.1% con placebo.
Il 4.8% dei pazienti che hanno ricevuto Rimonabant 20 mg, contro il 4% di quelli con Rimonabant 5 mg ed il 2.9% dei pazienti con placebo, ha richiesto la somministrazione di un farmaco antidepressivo.

La suicidalità del Rimonabant è stata calcolata, utilizzando il metodo elaborato dai Ricercatori della Columbia University.
Sono stati riscontrati: 4 casi di tentativo di suicidio con Rimonabant 20 mg e 7 casi con il placebo; 39 ideazioni suicidarie con Rimonabant 20 mg; 6 con Rimonabant 5 mg e 13 con il placebo. Quando la ricerca è stata limitata ai 7 studi di obesità, l’odds ratio ( OR ) per l’incidenza di suicidalità con Rimonabant 20 mg versus placebo è risultata pari a 1.8.

Poiché molti pazienti hanno interrotto lo studio precocemente a causa di insorgenza di effetti indesiderati ( depressione, ansia, alterazione dell’umore con sintomi depressivi ) e per la lunga, emivita del Rimonabant ( in media 16 giorni ), i risultati dell’analisi sulla suicidalità sono incompleti per la mancanza di follow-up sistematici riguardo ai pazienti che hanno abbandonato gli studi clinici.

Secondo Sanofi-Aventis, negli studi in corso al 18 dicembre 2006 sono stati rilevati 17 casi di suicidalità, di cui 11 con Rimonabant 20 mg e 6 con placebo.
Nel gruppo Rimonabant 20 mg si sono verificati: 1 caso di suicidio completato, 1 caso di ideazione autolesiva, 8 casi di ideazioni suicidarie, ed 1 caso di depressione suicidaria; nel gruppo placebo si sono verificati 2 tentativi di suicidio, e 5 ideazioni suicidarie.

L’FDA ( Food and Drug Administration ) ha ricevuto 2 segnalazioni aggiuntive: 1 ideazione omicidiaria in un soggetto trattato con Rimonabant 20 mg, ed un tentativo di suicidio in un altro soggetto che stava assumendo Rimonabant 20 mg.

Sanofi-Aventis ha successivamente comunicato all’FDA che nello studio CRESCENDO c’erano stati 2 tentativi di suicidio in 2 soggetti in trattamento con Rimonabant 20 mg.
Nello studio RAPSODI si è verificato un atto suicidario in una donna di 37 anni che era stata assegnata a Rimonabant 20 mg, mentre nello studio CRESCENDO una donna di 64 anni ha sofferto di ideazione suicidaria.

Nel database degli studi clinici compiuti con Rimonabant sono riportati i due casi di suicidio completato: 1 paziente nello studio RIO North America mentre stava assumendo Rimonabant 5 mg ed 1 paziente nello studio STRADIVARIUS trattato con Rimonabant 20 mg.

La densità del recettore CB1 è particolarmente alta a livello del cervelletto, corteccia, ippocampo, ipotalamo e dei gangli basali, aree del cervello deputate alla memoria, alla funzione motoria e ai comportamenti correlati alla ricompensa.
I recettori CB1 sono anche presenti sui nervi periferici dove svolgono un ruolo neuroprotettivo.

I sintomi neurologici, si sono presentati con maggiore frequenza tra i pazienti trattati con Rimonabant 20 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo: 27.4% e 24.4%, rispettivamente.

Tra i pazienti che hanno assunto Rimonabant 20 mg i sintomi neurologici più comunemente riportati sono stati: cefalea ( 10% ), capogiri ( 8.6% ) e parestesia/ipoestesia/disestesia ( 3.3% ). Nel gruppo placebo i sintomi neurologici sono stati: cefalea ( 12.7% ), capogiri ( 5.6% ), parestesia/ipoestesia/disestesia ( 2.1% ).

Capogiri e vertigini si sono presentati con maggiore frequenza nel gruppo Rimonabant 20 mg che nel placebo: 9.6% versus 6.1%, rispettivamente.
Le alterazioni motorie si sono presentate con una maggiore frequenza nel gruppo Rimonabant 20 mg che nel gruppo placebo: 1.7% e 0.12% rispettivamente.
Maggiore incidenza di disturbi cognitivi si è avuto nel gruppo Rimonabant 20 mg, rispetto al placebo: 3.5% versus 2% rispettivamente.

Gli eventi avversi neurologici, secondo l’FDA potrebbero aver contribuito agli incidenti accorsi ad un certo numero di pazienti durante gli studi RIO nel gruppo Rimonabant 20 mg ( 6.9% ) e nel gruppo placebo ( 3.8% ), tra cui contusioni, commozione cerebrale, cadute, incidenti stradali.

Nello studio RIO Diabetes e SERENADE, il rischio relativo generale riguardo all’incidenza di un evento avverso neurologico per Rimonabant 20 mg versus placebo è risultato pari a 3.1.

Esperimenti su animali hanno indicato che l’antagonismo CB1 può esacerbare le malattie demielinizzanti infiammatorie.
Fino al 18 dicembre 2006 sono stati segnalati 5 casi di sclerosi multipla confermata ( n=3 ) o sospetto di malattia demielinizzante ( n=2 ).
Di questi, 1 paziente era in trattamento con placebo, 2 con Rimonabant 5 mg e 2 con Rimonabant 20 mg.
I due pazienti in trattamento con Rimonabant 20 mg, sospettati di essere affetti da sclerosi multipla, avevano preso parte, entrambi, a studi clinici per la cessazione dell’abitudine al fumo di sigaretta; gli altri 3 pazienti erano stati arruolati in studi clinici riguardanti l’obesità.

I cannabinoidi possiedono attività anticonvulsivante ed il sistema degli endocannabinoidi sembra essere coinvolto nella regolazione della durata e della frequenza delle convulsioni.
In studi preclinici, quasi il 6% dei ratti e dei topi, ed il 20% delle scimmie ha sviluppato convulsioni durante trattamento di lungo periodo con dosaggi di Rimonabant 0.5-2 volte maggiori rispetto alla dose di 20 mg.
Quasi l’1.5% dei topi di controllo ha sviluppato convulsioni, mentre non c’è stato nessun caso di convulsione tra le scimmie del gruppo controllo.

Negli studi clinici che stavano valutando il Rimonabant sono stati segnalati 19 casi di convulsione. Tre casi sono stati esclusi dalle analisi. Dei rimanenti 16 casi, 11 sono stati ritenuti come probabili o possibili: 6 casi nei gruppi Rimonabant 20 mg, 2 casi nei gruppi Rimonabant 5 mg, e 3 casi nel gruppo placebo.

L’analisi degli 11 casi di convulsione, definiti come probabili/possibili, ha permesso l’identificazione delle seguenti caratteristiche:

A ) L’età media di un soggetto in cui si sono manifestate le convulsioni era di 38.3 anni per i soggetti trattati con placebo, 46 anni per i soggetti che avevano ricevuto Rimonabant 5 mg e 42.5 anni per i soggetti trattati con Rimonabant 20 mg. Per gli studi riguardanti l’obesità, l’età media era rispettivamente di 45 anni, 46 anni, e 43.4 anni.

B ) Il tempo medio all’evento era di 84.7 giorni ( range: 10-191 ) per i pazienti con placebo, 123 giorni ( 63-183 ) per i pazienti con Rimonabant 5 mg, e 135.2 giorni ( 27-416 ) per i pazienti trattati con Rimonabant 20 mg.
Per gli studi riguardanti solamente l’obesità, il tempo medio all’evento era di 53, 123 e 156.8 rispettivamente.

C ) Tutti i casi di convulsione negli studi sull’obesità, si sono presentati nelle donne, 5 con Rimonabant 20 mg, 2 con Rimonabant 5 mg e 1 con placebo; gli altri 3 casi convulsivi hanno interessato pazienti di sesso maschile.

Negli studi in corso sono stati segnalati 8 casi di convulsione di cui 6 con Rimonabant 20 mg.

Attualmente Rimonabant 20 mg ( Acomplia ) è approvato in diversi Paesi.
Dal lancio al 30 novembre 2006 si stima che 78.610 pazienti siano stati trattati con il farmaco, principalmente in Germania ed in Gran Bretagna.
Nel periodo compreso tra il 19 giugno 2006 ed il 18 dicembre 2006 sono state riportate 918 segnalazioni spontanee, per 2362 reazioni avverse.
Reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: gastrointestinali ( 209 confermate ), neurologiche ( 143 confermate ), psichiatriche ( 308 confermate ).

A ) Reazioni avverse gastrointestinali: nausea ( 47,4% ), diarrea ( 16,8% ), vomito ( 10,27% ).

B ) Reazioni avverse psichiatriche: ansia ( 10,7% ), umore depresso ( 10.7% ), depressione ( 10.3% ), insonnia ( 7.3% ).

C ) Reazioni avverse neurologiche: capogiri ( 27.6% ), cefalea ( 17.8% ), parestesia ( 5.7% ), tremore ( 5.1% ), sonnolenza ( 4.4% ), amnesia ( 4% ) e disturbo di attenzione ( 3.7% ).

L’FDA ha ricevuto la segnalazione post-marketing di 1 caso di neurite ottica in un paziente che aveva assunto Rimonabant 20 mg per circa 1 mese. L’esame alla risonanza magnetica per immagini ( MRI ) ha indicato che potrebbe trattarsi di sclerosi multipla.
E’ stato anche segnalato il caso di una donna di 42 anni con una storia di sclerosi multipla che è andata incontro ad esacerbazione dei sintomi mentre stava assumendo Rimonabant.

Dai dati di post-marketing sono emersi 2 addizionali casi di convulsioni associati con l’uso di Rimonabant 20 mg.
Inoltre sono stati segnalati 6 casi, confermati, di ideazione suicidaria.

All’11 maggio 2007 l’FDA ha ricevuto 11 casi di ideazione suicidaria associati all’uso di Rimonabant durante la commercializzazione del farmaco.
Altre segnalazioni di nota comprendono: 6 casi di comportamento psicotico ( tra cui 1 uomo che ha tentato di strangolare la propria figlia ) e 5 casi di aggressività ( tra cui 1 uomo che ha picchiato la propria moglie ). ( Xagena2007 )

Fonte: FDA, 2007

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