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Statine: benefici e rischio di diabete mellito

Nessun farmaco offre benefici per la salute senza un certo grado di rischio e la valutazione del rapporto rischio-beneficio richiede nuove revisioni quando nuovi dati sono disponibili. Questo è il caso degli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A ( HMG-CoA ) reduttasi ( anche noti come statine ) e il rischio di diabete mellito di nuova insorgenza.

Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di malattia e morte nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Non c'è dubbio che per le persone che hanno avuto una sindrome coronarica acuta o che hanno altri fattori di rischio per la malattia aterosclerotica coronarica, le statine riducono efficacemente i rischi di morte per qualsiasi causa, morte a causa di malattie cardiovascolari, infarto miocardico fatale, necessità di rivascolirizzazione e ictus.

In un periodo di 4 anni di uso delle statine, una riduzione di 1 mmol per litro ( 39 mg per decilitro ) del livello di lipoproteine a bassa densità del colesterolo ( colesterolo LDL ) si traduce in una riduzione del 9% del rischio di mortalità per qualsiasi causa tra i pazienti con diabete, e in una riduzione del 13% tra quelli senza diabete.
I vantaggi si concretizzino entro il primo anno di utilizzo, ma aumentano nel tempo. Pochi farmaci hanno avuto un effetto tanto evidente sugli esiti della salute.

Nello studio JUPITER ( Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin ), che ha coinvolto 17.802 partecipanti senza diabete ma con livelli di colesterolo LDL inferiori a 3.4 mmol per litro ( 130 mg per decilitro ) e livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità ( hs-CRP ) di 2.0 mg per litro o più, l'hazard ratio per il diabete di nuova diagnosi è aumentato del 25% nel gruppo trattato con Rosuvastatina ( Crestor ), rispetto al gruppo placebo.

Nonostante l'aumento del rischio di diabete mellito di nuova insorgenza, i partecipanti precedentemente considerati a basso rischio cardiovascolare hanno avuto miglioramenti nella salute clinicamente importanti nel corso di un follow-up di soli 1.9 anni, con un tasso di rischio inferiore del 44% a quello del gruppo placebo per l'endpoint primario combinato di infarto miocardico, ictus , rivascolarizzazione arteriosa, ospedalizzazione per angina instabile o morte per cause cardiovascolari.
Inoltre, i tassi per i principali esiti secondari erano più bassi nei partecipanti trattati: 54% in meno per infarto del miocardio, 48% per l'ictus, 46% per la rivascolarizzazione e 20% per la morte per qualsiasi causa.

Una meta-analisi di 6 studi, riguardanti le statine, per un totale di 57.593 soggetti, ha rivelato un aumento del 13% nel rischio relativo di diabete mellito di nuova insorgenza, un effetto più modesto di quello osservato nello studio JUPITER, forse perché i criteri diagnostici differivano.

Allo stesso modo, una meta-analisi di 13 studi randomizzati di statine con 91.140 partecipanti ha mostrato un odds ratio di 1.09 per una nuova diagnosi di diabete mellito; in media, il trattamento di 255 pazienti con statine per 4 anni ha causato un ulteriore caso di diabete.

Dato che le statine sono utilizzate da circa 24 milioni di statunitensi, il rischio attribuibile alla popolazione non è piccolo, ma deve essere considerato nel contesto della prevenzione simultanea di 5.4 eventi vascolari tra i 255 pazienti.

Poca o nessuna eterogeneità del rischio di diabete di nuova insorgenza è stata osservata tra i vari studi.
Le statine sembrano avere un effetto di classe, indipendente dalla singola statina, dalla sua potenza, o dalle sue proprietà lipofile o idrofile. Il loro effetto sembra essere dose-dipendente: l'odds ratio per il diabete di nuova insorgenza è stato del 12% più alto con dosi di terapia intensiva rispetto a dosaggi terapeutici moderati, anche se c'è stata una maggiore riduzione del 16% del rischio di eventi cardiovascolari.

Questa differenza di rischio si traduce in 2 ulteriori casi di diabete mellito, ma 6.5 eventi cardiovascolari in meno per 1000 anni-paziente con statine ai dosaggi di terapia intensiva, rispetto a dosaggi moderati, tra i pazienti con fattori di rischio simili a quelli dei partecipanti allo studio, e si deve valutare se il rischio di diabete mellito e i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità debbano essere ponderati in modo analogo.

Le donne sono state sia sottorappresentate che non-incluse in diversi grandi studi randomizzati, ma l'aumentata incidenza di diabete mellito di nuova insorgenza con l'uso di statine è stata osservata anche tra le donne in postmenopausa nello studio osservazionale Women's Health Initiative ( WHI ).

Le variazioni della concentrazione di colesterolo LDL non tengono conto del rischio di diabete in eccesso; anzi, i più forti predittori di diabete mellito di nuova insorgenza, a prescindere dal fatto che i pazienti hanno ricevuto trattamento con statine, comprendono età avanzata, elevati livelli di gllicemia al basale a digiuno ed altre caratteristiche della sindrome metabolica.
In tal modo, le statine possono semplicemente smascherare la malattia in persone a rischio di sviluppare comunque precocemente il diabete.

Il meccanismo o i meccanismi alla base della maggiore incidenza di diabete rimangono sfuggenti.
Studi di genoma non hanno identificato associazioni tra geni che regolano la HMG-CoA reduttasi o il metabolismo del colesterolo LDL e diabete mellito di tipo 2.
Studi compiuti su cellule hanno suggerito che le statine possono interferire con la secrezione di insulina delle cellule beta o diminuendo la secrezione di insulina calcio-dipendente o interferendo con l’isoprenilazione delle proteine che legano la guanosina trifosfato ( GTP ).
L'inibizione della biosintesi degli isoprenoidi da parte delle statine può portare a una più bassa espressione di proteine di segnalazione dell'insulina negli adipociti e a ridotta espressione o traslocazione del trasportatore del glucosio.
I livelli di insulina possono aumentare modestamente, suggerendo che la resistenza all'insulina può essere aumentata, ma gli studi di clamp euglicemico iperinsulinemico non mostrano cambiamenti consistenti nella sensibilità all'insulina.
Possono anche essere coinvolti altri effetti off-target.

Alla luce delle evidenze, la Food and Drug Administration ( FDA ) ha recentemente aggiunto informazioni alla scheda tecnica delle statine relative a un effetto di questi farmaci sul diabete mellito, sottolineando che un aumento di emoglobina glicosilata ( HbA1c ) e dei livelli di glicemia a digiuno sono stati segnalati con l’uso di statine, ma aggiungendo di continuare a credere che i benefici cardiovascolari delle statine superino questo piccolo aumento di rischio.

Dato l’ampio impiego delle statine, sovrastimare il loro beneficio clinico o sottovalutarne il rischio è di importanza potenzialmente importante per la salute pubblica.
Le sperimentazioni cliniche che hanno definito il rischio di diabete mellito sono state relativamente a breve termine, ma la terapia con statine è spesso continuata per anni, quindi, è possibile che il rischio di diabete aumenti con la durata del follow-up.
Potrebbero essere giustificati altri interventi per la gestione della glicemia, e tali interventi sono associati a rischi potenziali e a costi aggiuntivi.

Inoltre, rimane sconosciuto che effetto, eventualmente, il diabete indotto da statine possa avere sullo sviluppo di complicazioni microvascolari a lungo termine.
Gli attuali dati epidemiologici sono, comunque, rassicuranti.
Negli ultimi anni, con gli obiettivi di target più bassi per i livelli lipidici e il crescente impiego di statine, così come con uno screening migliore, la diagnosi precoce e gli interventi multifattoriali, i tassi di prevalenza aggiustati per l'età di cecità e di malattia renale allo stadio terminale sono diminuiti tra i pazienti con il diabete, secondo i Centers for Disease Control and Prevention ( CDC ).

Inoltre, il rischio di infarto miocardico o ictus a 10 anni ( 25% ) è nettamente superiore a quello di cecità o di insufficienza renale ( da 1 a 2% ) per i pazienti con diabete mellito di recente insorgenza, secondo lo United Kingdom Prospective Diabetes Study ( UKPDS ).
Tuttavia, è necessaria la valutazione degli effetti a lungo termine del diabete mellito indotto da statine.

Il beneficio cardiovascolare netto per le persone ad alto rischio cardiovascolare favorisce fortemente l'uso di statine.
L’area di maggiore incertezza è rappresentata dall'uso delle statine per la prevenzione primaria nei pazienti con un rischio di base relativamente basso di eventi avversi cardiovascolari maggiori; tuttavia, diversi studi di prevenzione primaria cardiovascolare hanno dimostrato una riduzione della mortalità anche in questa popolazione.

Mancano dati che mostrano che qualunque specifico sottogruppo di pazienti sia l'unico ad aumentato rischio di diabete indotto da statine e non deve quindi utilizzare le statine.
Il rischio sembra essere maggiore tra le persone in cui il diabete ha più probabilità di svilupparsi in ogni caso.

Sebbene il diabete mellito sia un grave problema di salute, la gestione della dislipidemia con le statine riduce notevolmente il rischio cardiovascolare e migliora la sopravvivenza; pertanto, i dati attuali non supportano la sospensione delle statine quando il diabete viene diagnosticato, e resta prudente avere come obiettivo i livelli di lipidi in base alle lineeguida stabilite.
Naturalmente, rimane importante anche raccomandare maggiore esercizio fisico, scelte alimentari sane e controllo delle porzioni per aiutare a gestire il peso nei pazienti con livelli di glicemia prediabete o sindrome metabolica.

Gli studi per definire i rischi di diabete mellito indotto da statine e dei suoi meccanismi sottostanti sono evidentemente necessari, ma fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, i medici dovrebbero monitorare i livelli sierici di glucosio e di emoglobina glicata nei pazienti con molteplici fattori di rischio per il diabete mellito che assumono statine, pur continuando a prescrivere statine quando indicato come parte di un approccio multifattoriale per la gestione del rischio cardiovascolare. ( Xagena2012 )

Goldfine AB, N Engl Med 2012; 366: 1752-1755

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