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Profilo metabolomico dell’uso delle statine e inibizione genetica della HMG-CoA reduttasi

Le statine sono la terapia di prima linea per la prevenzione delle malattie cardiovascolari, ma i loro effetti sistemici attraverso sottoclassi di lipoproteine, acidi grassi, e metaboliti circolanti rimangono caratterizzati in modo incompleto.
Uno studio ha cercato di determinare gli effetti molecolari della terapia con statine su più vie metaboliche.

I profili metabolici sulla base dell’analisi metabolomica del siero mediante risonanza magnetica nucleare sono stati quantificati in due momenti temporali in 4 coorti di popolazione da Regno Unito e Finlandia ( n=5.590; da 2.5 a 23.0 anni di follow-up ).

Le variazioni di concentrazione in 80 misure di lipidi e metaboliti durante il follow-up sono state confrontate tra 716 individui che hanno iniziato la terapia con statine e 4.874 non-utilizzatori persistenti.

Per comprendere ulteriormente gli effetti farmacologici delle statine, sono state valutate le associazioni di una variante genetica nota per simulare l'inibizione della HMG-CoA reduttasi ( bersaglio del farmaco ) con gli stessi lipidi e metaboliti per 27.914 persone provenienti da 8 coorti di popolazione.

L’inizio della terapia con statine è risultato associato a numerosi cambiamenti di lipoproteine e acidi grassi, tra cui sostanziali abbassamenti del colesterolo residuo ( 80% rispetto al colesterolo LDL ), ma solo a un modesto abbassamento dei trigliceridi ( 25% rispetto al colesterolo LDL ).

Tra gli acidi grassi, i livelli di omega-6 sono diminuiti di più ( 68% rispetto al colesterolo LDL ); altri acidi grassi sono stati solo modestamente colpiti.

Non sono stati osservati cambiamenti marcati per aminoacidi, chetoni, o metaboliti legati alla glicolisi circolanti.

I cambiamenti metabolici complessi associati con l'uso di statine si sono strettamente allineati al modello di associazione con rs12916 nel gene HMGCR ( R2=0.94, pendenza 1.00 ).

In conclusione, l'uso di statine porta a grandi cambiamenti lipidici al di là del colesterolo LDL e sembra essere efficace per abbassare il colesterolo residuo.
La profilazione metabolomica, tuttavia, ha suggerito effetti minimi sugli aminoacidi.
I risultati esemplificano come la caratterizzazione metabolica dettagliata genetica per i bersagli farmacologici sia in grado di fornire indicazioni e dati sugli effetti pleiotropici e sui meccanismi farmacologici. ( Xagena2016 )

Würtz P et al, J Am Coll Cardiol 2016; 67: 1200-1210

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