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Rapporto sulla sorveglianza dei vaccini COVID-19 - I Trimestre 2021: eventi tromboembolici e Vaxzevria

Durante il monitoraggio periodico delle segnalazioni di sospetta reazione avversa condotto a livello nazionale ed europeo, in data 08/03/2021, l’Austria ha segnalato, al Comitato per la Valutazione del Rischio in Farmacovigilanza ( PRAC ) dell’EMA ( European Medicines Agency ), due casi gravi ( 1 ad esito fatale ) di eventi tromboembolici dopo somministrazione di Vaxzevria [ AstraZeneca ], lotto ABV5300 non-distribuito in Italia.
A seguito di questa segnalazione è stata avviata, nei vari Paesi Unione Europea, una raccolta dei dati sulle reazioni avverse segnalate sia per lo specifico lotto del vaccino, sia per tutti gli eventi di tipo tromboembolico.

L’approfondimento nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza non ha evidenziato segnalazioni per il lotto austriaco ( non-distribuito in Italia ) ma ha rilevato la presenza di 2 segnalazioni di sospetto evento tromboembolico al medesimo vaccino, entrambe riferite a uno stesso lotto ( ABV2856 ) e inserite a ridosso della comunicazione dell’Austria.

Nella giornata del 09/03/2021, l’Autorità nazionale austriaca ha sospeso l’uso del lotto ABV5300, decisione successivamente presa da altri Paesi europei nei quali il lotto era stato distribuito.
Allo stesso modo, nella giornata del 11/03/2021, AIFA su richiesta della Procura di Siracusa ha disposto un divieto di utilizzo del lotto ABV2856 e ha proceduto al campionamento dello stesso lotto e di altri lotti di confronto, per gli opportuni accertamenti presso l’Istituto Superiore di Sanità che è il laboratorio ufficiale per il controllo dei medicinali ( OMCL ) per l’Italia.
In attesa dei dovuti riscontri, sia sugli specifici lotti che in generale sui casi di eventi tromboembolici, la maggior parte delle nazioni europee, Italia compresa, ha nel frattempo precauzionalmente sospeso la vaccinazione con il vaccino Vaxzevria.

In data 12/03/2021 il PRAC ha iniziato la valutazione scientifica dei casi segnalati, confermando un possibile segnale di sicurezza relativo ad eventi tromboembolici, avviando inoltre una analisi di tutti i casi inseriti nel database europeo di farmacovigilanza Eudravigilance.
In questa prima fase della valutazione, sono state approfondite tutte le segnalazioni inserite fino all’11/03/2021 di eventi trombotici ed embolici di qualunque natura per un totale di 269 casi ( 258 dei quali classificati come gravi ), di cui 224 dal Regno Unito, 30 dai Paesi dell’UE/EEA ( 1 dall’Italia ) e 15 da Paesi non-europei.
L’analisi condotta dal PRAC e dall’EMA ha incluso le informazioni condivise dall’Agenzia regolatoria del Regno Unito MHRA ( che, alla data del 16/03/2021, riportava circa 11 milioni di dosi somministrate ).
Il PRAC ha osservato che, per la maggior parte degli eventi trombotici ed embolici segnalati, il numero dei casi osservati dopo vaccinazione con Vaxzevria era inferiore al numero dei casi che ci si sarebbe aspettati nella popolazione generale, non in relazione alla vaccinazione e in base alla frequenza delle varie patologie prese in esame.

Questo tipo di analisi, definita osservato / atteso è importante per capire se c’è una potenziale associazione statistica fra un medicinale e un evento.
Quando si osserva un numero di casi dopo la somministrazione di un medicinale inferiore o pari al numero di casi che si sarebbe verificato indipendentemente da essa, infatti, l’associazione fra il medicinale e l’evento è improbabile e verosimilmente incidentale.
Al contrario, quando la somministrazione di un medicinale determina un numero di casi superiore a quelli che ci si aspetterebbe indipendentemente da esso, l’associazione è potenzialmente causale.
È importante sottolineare che questo tipo di analisi è indicativa della forza statistica della correlazione temporale fra un evento e la somministrazione di un medicinale e non fornisce informazioni dirette sul nesso di causalità, che richiede necessariamente una valutazione clinica dei singoli casi.

In questa prima fase di valutazione, conclusasi il 19/03/2021, l’EMA ha stabilito che i benefici del vaccino nel prevenire la malattia da COVID-19 ( che a sua volta provoca problemi di coagulazione ) continuavano a superare i rischi, che il vaccino non aumentava il rischio complessivo di eventi tromboembolici e che non emergono problematiche relative a lotti specifici o a particolari siti di produzione.
Gli unici eventi tromboembolici per i quali l’analisi osservato/atteso non permetteva di escludere completamente un ruolo del vaccino erano rappresentati da eventi molto rari e per i quali era molto difficile stimare il numero dei casi attesi indipendentemente dal vaccino. Si tratta di eventi rappresentati essenzialmente da trombosi dei vasi che drenano il sangue dal cervello ( trombosi dei seni venosi intracranici o CSVT, per un totale di 18 casi ) e trombosi di più vasi sanguigni ( in sede atipica e con coagulazione intravascolare disseminata o CID, per un totale di 7 casi ), in alcuni casi associati a bassi livelli di piastrine ( trombocitopenia ).

L’analisi di questi eventi è stata effettuata sui dati aggiornati al 16/03/2021 e ha concluso che fossero necessari ulteriori approfondimenti.
La maggior parte dei casi sono stati segnalati soprattutto in donne di età inferiore ai 55 anni, ma non è chiaro se questo dipenda dal fatto che il vaccino sia stato somministrato soprattutto in questa categoria di persone.
Di conseguenza, il PRAC ha provveduto ad inserire queste nuove informazioni nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel Foglio Illustrativo di Vaxzevria e a fornire indicazioni su questi eventi ai pazienti e agli operatori sanitari attraverso una nota informativa importante, continuando la stretta sorveglianza delle segnalazioni di disturbi della coagulazione del sangue, rivolgendo all’Azienda titolare del vaccino una lista di richieste per acquisire ogni dato e informazione utile alla valutazione e procedendo ad un’ulteriore revisione di questi rischi, inclusa l’analisi relativa ad altre tipologie di vaccini COVID-19.

Sulla base di queste raccomandazioni, in data 19/03/2021, l’AIFA ha emesso un provvedimento di revoca del divieto di utilizzo del vaccino Vaxzevria precedentemente emanato.

La nuova revisione dei casi di CSVT e CID da parte del PRAC è iniziata in data 03/04/2021 e si è basata sulle segnalazioni inserite in Eudravigilance fino al 22/03/2021.
Nel dettaglio, sono stati valutati un totale di 62 casi di CSVT, di cui 44 provenienti dai Paesi dell’UE/EEA ( 7 dall’Italia ), 15 dal Regno Unito e 3 da Paesi non-europei, 24 casi di trombosi di più vasi sanguigni in sede atipica ( compresi 7 casi di CID ), di cui 17 dai Paesi dell’UE/EEA ( 4 dall’Italia ) e 7 dal Regno Unito.
Diciotto di questi casi hanno avuto esito fatale ( 2 di CSVT e 2 di trombosi di più vasi sanguigni in sede atipica osservati in Italia ).
Questi casi si sono verificati su un totale di 25 milioni di persone che hanno ricevuto Vaxzevria e non è al momento chiaro se questo aumento del numero dei casi rispetto alla prima revisione dipenda da un incremento delle segnalazioni o da una reale maggiore frequenza dell’evento.
La valutazione del PRAC ha inoltre tenuto in considerazione il parere consultivo espresso da un gruppo interdisciplinare di qualificati Esperti europei convocato in data 29/03/2021.

L’approfondimento a livello nazionale delle segnalazioni provenienti dall’Italia è stato condotto con il supporto di un Gruppo di Lavoro per la valutazione dei rischi trombotici da vaccini anti-COVID19, costituito da alcuni dei massimi esperti nazionali di trombosi ed emostasi.

A seguito di questa seconda valutazione, terminata il 08/04/2021, l’EMA ha concluso che i benefici del vaccino restano complessivamente superiori ai rischi e che gli eventi trombotici venosi in sedi inusuali, soprattutto a livello delle vene cerebrali ( trombosi dei seni venosi cerebrali - CVST ) e addominali ( trombosi venosa splancnica ), associati a bassi livelli di piastrine debbano essere elencati come effetti indesiderati molto rari di Vaxzevria.
Anche se la maggior parte dei casi si sono verificati in donne di età inferiore a 60 anni, non è stato possibile confermare fattori di rischio predisponenti legati all’età e al sesso, tenendo presente che questo vaccino è stato somministrato soprattutto in persone con meno di 60 anni e prevalentemente di sesso femminile. Inoltre, non è stato possibile identificare specifiche condizioni predisponenti a questi eventi avversi molto rari.

L’EMA ha inoltre raccomandato che l’uso di Vaxzevria durante le campagne di vaccinazione a livello nazionale dovrà tenere conto della situazione pandemica e della disponibilità di vaccini nelle singole nazioni.
Allo stato attuale delle conoscenze, non è infatti noto il meccanismo alla base di queste trombosi associate a trombocitopenia e si ipotizza un fenomeno di tipo immunitario simile a quello osservato molto raramente in corso di trattamento con Eparina ( trombocitopenia indotta da eparina o HIT ).
Per tale motivo, il monitoraggio di questi eventi continuerà e il PRAC ha richiesto nuovi studi e modifiche agli studi clinici in corso e continuerà a monitorare questi eventi con ulteriori possibili revisioni dei dati.

In ogni caso, a conclusione di questa ulteriore valutazione, l’EMA ha aggiornato ulteriormente le informazioni di sicurezza riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel Foglio Illustrativo del vaccino Vaxzevria, nei paragrafi relativi agli effetti indesiderati e alle avvertenze e precauzioni d'uso.
A conclusione di questa ulteriore fase di valutazione, in data 07/04/2021, il Ministero della Salute, facendo proprio il parere espresso dalla Commissione Tecnico Scientifica ( CTS ) dell’AIFA in data 07/04/2021, ha raccomandato un uso preferenziale nelle persone di età superiore ai 60 anni del vaccino Vaxzevria, che resta comunque approvato a partire dai 18 anni di età, sulla base delle attuali evidenze, tenuto conto del basso rischio di reazioni avverse di tipo tromboembolico a fronte della elevata mortalità da COVID-19 nelle fasce di età più avanzate.
Nella stessa circolare, si afferma inoltre che, in virtù dei dati ad oggi disponibili, chi ha già ricevuto una prima dose del vaccino Vaxzevria, può completare il ciclo vaccinale col medesimo vaccino. ( Xagena2021 )

Fonte: Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19: Numero 3 - Periodo dal 27/12/2020 al 26/03/2021 - AIFA, 2021

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