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Effetto dell'inibizione di PCSK9 sul rischio di tromboembolismo venoso

La relazione tra i livelli di colesterolo e il rischio di tromboembolismo venoso ( VTE ) è incerta.
È stato determinato l'effetto dell'inibizione di PCSK9 ( proproteina convertasi subtilisina / kexina di tipo 9 ) sul rischio di tromboembolismo venoso, sono stati esaminati i potenziali meccanismi e l'efficacia in sottogruppi con rischio clinicamente e geneticamente definito.

È stata eseguita un'analisi post hoc dello studio FOURIER ( Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk ) verificando se Evolocumab fosse in grado di ridurre il rischio di eventi di tromboembolismo venoso ( trombosi venosa profonda o embolia polmonare ).

I dati di FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES ( Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab ) sono stati quindi combinati in una meta-analisi per valutare l'effetto di classe dell'inibizione di PCSK9 sul rischio di tromboembolismo venoso.

Sono anche stati analizzati i lipidi di base in FOURIER per indagare i potenziali meccanismi in grado di spiegare la riduzione del tromboembolismo venoso con Evolocumab.
Infine, è stata eseguita un'analisi genetica esplorativa in FOURIER per determinare se un punteggio di rischio poligenico di tromboembolismo venoso potesse identificare pazienti ad alto rischio che avrebbero ottenuto la maggiore riduzione di tromboembolismo venoso con Evolocumab.

In FOURIER, l'hazard ratio ( HR ) per il tromboembolismo venoso con Evolocumab era 0.71 ( IC 95%, 0.50-1.00; P=0.05 ), senza alcun effetto nel primo anno ( HR, 0.96 ) ma una riduzione del 46% ( HR, 0.54; P=0.014 ) dopo oltre 1 anno.
Una meta-analisi di FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES ha dimostrato una riduzione del 31% del rischio relativo di tromboembolismo venoso con l’inibizione di PCSK9 ( HR, 0.69; P=0.007 ).

Non c'è stata alcuna relazione tra i livelli basali di colesterolo LDL e l'entità della riduzione del rischio di tromboembolismo venoso.
Per contro, nei pazienti con livelli basali più elevati di lipoproteina (a) [ Lp(a) ], Evolocumab ha ridotto la Lp(a) di 33 nmol/ l e il rischio di tromboembolismo venoso del 48% ( HR, 0.52; P=0.017 ), mentre, nei pazienti con livelli basali di Lp(a) inferiori, Evolocumab ha ridotto Lp(a) solo di 7 nmol/l e non ha avuto alcun effetto sul rischio di tromboembolismo venoso ( P interazione 0.087 per HR; P eterogeneità 0.037 per riduzione del rischio assoluto ).

Modellata come una variabile continua, c'è stata una significativa interazione tra la concentrazione basale di Lp(a) e l'entità della riduzione del rischio di tromboembolismo venoso ( P interazione=0.04 ).

Un punteggio di rischio poligenico ha identificato i pazienti con un rischio più di 2 volte maggiore di tromboembolismo venoso che hanno ottenuto una maggiore riduzione relativa ( P interazione=0.04 ) e assoluta di tromboembolismo venoso ( P eterogeneità=0.009 ) rispetto a quelli senza un alto rischio genetico.

L'inibizione di PCSK9 riduce significativamente il rischio di tromboembolismo venoso.
La riduzione della Lp(a) può essere un importante mediatore di questo effetto, un dato di particolare interesse dato il continuo sviluppo di potenti inibitori della Lp(a). ( Xagena2020 )

Marston NA et al, Circulation 2020; 141: 1600-1607

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