L'inibizione di G-beta-gamma-GRK2 dopo Ischemia miocardica attenua la progressione della insufficienza cardiaca
I fibroblasti cardiaci sono una popolazione cellulare critica responsabile dell'omeostasi della matrice extracellulare del miocardio. A seguito di una lesione o di una stimolazione patologica, queste cellule si trasformano in uno stato attivato di miofibroblasto, e svolgono un ruolo fondamentale nella fibrosi e nel rimodellamento del miocardio.
La sovrastimolazione simpatica cronica, un segno distintivo di insufficienza cardiaca, induce una segnalazione patologica attraverso la subunità beta-gamma della proteina G ( G-beta-gamma ) e la sua interazione con la chinasi del recettore 2 accoppiato alla proteina G ( GRK2 ).
È stata esaminata l'ipotesi secondo cui l'inibizione e/o l'ablazione di G-beta-gamma-GRK2 dopo il danno miocardico attenui l'attivazione patologica dei miofibroblasti e il rimodellamento cardiaco.
Il potenziale terapeutico dell'inibizione della piccola molecola G-beta-gamma-GRK2, da sola o in combinazione con l’ablazione di GRK2 da fibroblasti attivati o miociti specifici, avviate entrambe dopo lesione del miocardio da ischemia-riperfusione ( I/R ), è stato studiato per valutare i possibili effetti salutari sulla attivazione dei fibroblasti post-ischemia-riperfusione, il rimodellamento patologico e la disfunzione cardiaca.
L'inibizione della piccola molecola G-beta-gamma-GRK2 iniziata 1 settimana dopo il danno è risultata cardioprotettiva nel modello ischemia-riperfusione di insufficienza cardiaca cronica, includendo la conservazione della contrattilità cardiaca e una riduzione del rimodellamento fibrotico cardiaco.
L'inibizione della piccola molecola sistemica G-beta-gamma-GRK2 iniziata 1 settimana dopo ischemia-riperfusione in topi con ablazione GRK2 con restrizione ai cardiomiociti ( anche post- ischemia-riperfusione ) ha dimostrato ancora una significativa cardioprotezione, suggerendo un potenziale ruolo protettivo oltre il cardiomiocita.
L'ablazione inducibile di GRK2 nei fibroblasti attivati ( cioè miofibroblasti ), lesioni post-danno ischemia-riperfusione ha dimostrato una significativa cardioprotezione funzionale con ridotta trasformazione miofibroblastica e fibrosi.
L'inibizione della piccola molecola sistemica G-beta-gamma-GRK2 iniziata 1 settimana dopo ischemia-riperfusione ha fornito poca o nessuna ulteriore protezione nei topi con ablazione GRK2 nei fibroblasti attivati da soli.
Alla fine, l'inibizione di G-beta-gamma-GRK2 ha attenuato significativamente le caratteristiche di attivazione dei fibroblasti cardiaci umani isolati dai pazienti con insufficienza cardiaca in fase terminale.
In conclusione, questi risultati hanno indicato un cambio di paradigma nella comprensione del ruolo terapeutico dell'inibizione di G-beta-gamma-GRK2 nel trattamento della insufficienza cardiaca e del potenziale ruolo terapeutico per l'inibizione di G-beta-gamma-GRK2 nella limitazione dell'attivazione miofibroblastica patologica, della fibrosi interstiziale e della progressione della insufficienza cardiaca. ( Xagena2017 )
Travers JG et al, J Am Coll Cardiol 2017, 70: 958-971
Cardio2017
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