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Ponatinib con Fludarabina, Citarabina, Idarubicina e chemioterapia con fattore G-CSF per pazienti con leucemia mieloide cronica in fase blastica: studio MATCHPOINT

Gli esiti per i pazienti con leucemia mieloide cronica in fase blastica non sono favorevoli. La sopravvivenza a lungo termine dipende dal raggiungimento di una seconda fase cronica, seguita da trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ).

Uno studio ha valutato se la nuova combinazione dell'inibitore della tirosin-chinasi Ponatinib ( Iclusig ) con Fludarabina, Citarabina, fattore stimolante le colonie di granulociti ( G-CSF ) e Idarubicina ( FLAG-IDA ) fosse in grado di migliorare la risposta e ottimizzare gli esiti del trapianto allogenico HSCT nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase blastica.
L'obiettivo era identificare una dose di Ponatinib che, combinata con FLAG-IDA, mostrasse attività e tollerabilità clinicamente significative.

MATCHPOINT era uno studio multicentrico di fase 1/2 condotto in otto Centri finanziati dallo UK Trials Acceleration Programme.
I partecipanti idonei erano adulti di età maggiore o uguale a 16 anni con leucemia mieloide cronica in fase blastica positiva per il cromosoma Philadelphia o BCR-ABL1-positiva, adatti a chemioterapia intensiva.

I partecipanti hanno ricevuto fino a due cicli di Ponatinib con FLAG-IDA. Le dosi sperimentali di Ponatinib orale ( somministrato dal giorno 1 al giorno 28 di FLAG-IDA ) sono state comprese tra 15 mg a giorni alterni e 45 mg una volta al giorno e la dose iniziale è stata di 30 mg una volta al giorno.
Fludarabina per via endovenosa ( 30 mg/m2 per 5 giorni ), Citarabina ( 2 g/m2 per 5 giorni ) e Idarubicina ( 8 mg/m2 per 3 giorni ), e fattore G-CSF per via sottocutanea ( se utilizzato ) sono stati somministrati secondo i protocolli locali.

Sono state studiate l'attività e la tollerabilità di Ponatinib-FLAG-IDA; gli endpoint primari erano la dose ottimale di Ponatinib che soddisfaceva le soglie di attività prespecificate ( induzione della seconda fase cronica definita come risposta ematologica o citogenetica minore ) e tollerabilità ( tossicità dose-limitanti ).
Le analisi sono state pianificate sulla base dell'intention-to-treat ( ITT ).

Tra il 2015 e il 2018 sono stati reclutati 17 pazienti ( 12 uomini, 5 donne ), 16 dei quali valutabili per gli esiti coprimari.

Il follow-up mediano è stato di 41 mesi.

Il modello EffTox ha considerato contemporaneamente le risposte cliniche e le tossicità dose-limitanti e ha determinato la dose ottimale di Ponatinib di 30 mg al giorno, in combinazione con FLAG-IDA.

In tutto 11 pazienti su 16 ( 69% ) erano nella seconda fase cronica dopo un ciclo di trattamento. 4 pazienti ( 25% ) presentavano una tossicità dose-limitante ( comprendente cardiomiopatia e aumento dell'alanina aminotransferasi di grado 4, trombosi del seno venoso cerebrale, aumento dell'amilasi di grado 3 e aumento della alanina aminotransferasi di grado 4 ), soddisfacendo i criteri per attività e tossicità clinicamente rilevanti.
12 pazienti su 17 ( 71% ) hanno proceduto a trapianto allogenico HSCT.

Gli eventi avversi non-ematologici di grado 3-4 più comuni sono stati: infezione polmonare ( n=4, 24% ), febbre ( n=3, 18% ) e ipocalcemia ( n=3, 18% ).
Si sono verificati 12 eventi avversi gravi in 11 pazienti ( 65% ).
3 pazienti ( 18% ) sono deceduti a causa di eventi correlati al trattamento ( a causa di cardiomiopatia, emorragia polmonare e aplasia del midollo osseo ).

Ponatinib-FLAG-IDA può indurre la seconda fase cronica nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase blastica, rappresentando una terapia di salvataggio ponte per il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
Il numero di decessi correlati al trattamento non è risultato superiore a quanto ci si aspetterebbe in questo gruppo di pazienti ad altissimo rischio sottoposti a chemioterapia intensiva.
L'efficiente metodo EffTox è un modello per lo studio di nuove terapie nei tumori ultra-orfani. ( Xagena2022 )

Copland M et al, Lancet Haematology 2022; 9: 121-132

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