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Rischio comparativo di malformazioni congenite con otto diversi farmaci antiepilettici

L'evidenza per il rischio teratogeno comparativo di farmaci antiepilettici è insufficiente, in particolare in relazione al dosaggio utilizzato. Pertanto, è stata confrontata l'insorgenza di gravi malformazioni congenite in seguito all'esposizione prenatale agli otto farmaci antiepilettici più comunemente impiegati in monoterapia.

È stato condotto uno studio longitudinale prospettico di coorte basato sul Registro internazionale EURAP. Sono stati inclusi i dati di gravidanze in donne che sono state esposte alla monoterapia con farmaci antiepilettici al momento del concepimento, identificate in modo prospettico da 42 Paesi che hanno contribuito al Registro EURAP.

I dati di follow-up sono stati ottenuti dopo ogni trimestre, alla nascita e 1 anno dopo la nascita.

L'obiettivo principale era confrontare il rischio di gravi malformazioni congenite valutate a 1 anno dopo la nascita nella prole esposta prenatalmente a uno degli otto farmaci antiepilettici comunemente usati ( Carbamazepina, Lamotrigina, Levetiracetam, Oxcarbazepina, Fenobarbitale, Fenitoina, Topiramato e Valproato ) e, ogni volta che è stata identificata una dose-dipendenza, confrontare i rischi a diversi intervalli di dosi.

Tra il 1999 e il 2016, 7.555 gravidanze prospettiche hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità.
Tra quelle ammissibili, 7.355 sono state esposte a uno degli otto farmaci antiepilettici per i quali la prevalenza delle principali malformazioni congenite era di 142 ( 10.3% ) su 1.381 gravidanze per Valproato, 19 ( 6.5% ) su 294 per Fenobarbitale, 8 ( 6.4% ) su 125 per Fenitoina, 107 ( 5.5% ) su 1.957 per Carbamazepina, 6 ( 3.9% ) su 152 per Topiramato, 10 ( 3.0% ) su 333 per Oxcarbazepina, 74 ( 2.9% ) su 2.514 per Lamotrigina e 17 ( 2.8% ) su 599 per Levetiracetam.

La prevalenza delle principali malformazioni congenite è aumentata con la dose al momento del concepimento per Carbamazepina ( P=0.1040 ), Lamotrigina ( P=0.1445 ), Fenobarbitale ( P=0.390 ) e Valproato ( P minore di 0.0001 ).

Dopo l’aggiustamento, l'analisi multivariata ha mostrato che la prevalenza delle principali malformazioni congenite era significativamente più alta per tutte le dosi di Carbamazepina e Valproato così come per il Fenobarbitale a dosi superiori a 80 mg/die rispetto alla Lamotrigina a dosi di 325 mg/die o meno.

Valproato a dosi di 650 mg/die o meno è stato anche associato a un aumentato rischio di malformazioni congenite maggiori rispetto a Levetiracetam a dosi di 250-4.000 m /die ( odds ratio, OR 2.43; P=0.0069 ).

Carbamazepina a dosi superiori a 700 mg/die è stata associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite maggiori rispetto a Levetiracetam a dosi di 250-4.000 mg/die ( OR 2.41, P=0.0055 ) e Oxcarbazepina a dosi di 75-4.500 mg/die ( OR 2.37, P=0.0169 ).

Diversi farmaci antiepilettici e diversi dosaggi presentano diversi rischi teratogeni. I rischi di gravi malformazioni congenite associati a Lamotrigina, Levetiracetam e Oxcarbazepina sono stati compresi nell'intervallo riportato in letteratura per la prole non-esposta ai farmaci antiepilettici.

Questi risultati facilitano la selezione razionale di questi farmaci, tenendo conto dei rischi comparativi associati alle alternative di trattamento.
I dati relativi al Topiramato e alla Fenitoina devono essere interpretati con cautela a causa del numero limitato di esposizioni nello studio. ( Xagena2018 )

Tomson T et al, Lancet Neurol 2018; 17: 530-538

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