Sebetralstat, un inibitore orale sperimentale della callicreina plasmatica per il trattamento su richiesta dell'angioedema ereditario
Le linee guida raccomandano una terapia on-demand efficace per tutti gli individui con angioedema ereditario.
È stato valutato il nuovo inibitore della callicreina plasmatica orale, Sebetralstat, che è in fase di sviluppo, per il trattamento on-demand degli attacchi di angioedema ereditario.
In questo studio di fase 2 in due parti, individui con angioedema ereditario di tipo 1 o 2 di età pari o superiore a 18 anni sono stati reclutati da 25 centri, costituiti da centri ambulatoriali specializzati, in 9 Paesi in Europa e negli Stati Uniti.
Gli individui erano eleggibili se avevano avuto almeno 3 attacchi di angioedema ereditario negli ultimi 93 giorni, non erano in terapia profilattica e avevano accesso e la capacità di auto-somministrarsi un trattamento per attacco convenzionale.
Nella parte 1 dello studio, ai partecipanti è stata somministrata una singola dose orale in aperto da 600 mg di Sebetralstat per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica della dose.
La parte 2 era uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a due sequenze, a due periodi; i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale alla sequenza 1, in cui è stata somministrata una singola dose di 600 mg di Sebetralstat per trattare il primo attacco e una seconda dose di placebo per trattare il secondo attacco, o alla sequenza 2, in cui è stato somministrato placebo a trattare il primo attacco e poi 600 mg di Sebetralstat per trattare il secondo attacco.
I partecipanti e i ricercatori non conoscevano l'assegnazione del trattamento.
L'endpoint primario era il tempo di utilizzo del trattamento di attacco convenzionale entro 12 ore dalla somministrazione del farmaco in studio, che è stato valutato in tutti i partecipanti che sono stati assegnati in modo casuale al trattamento e che hanno ricevuto il farmaco in studio per due attacchi durante la parte 2 dello studio.
La sicurezza è stata valutata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio, a partire dalla parte 1.
Tra luglio 2019 e dicembre 2020, 84 persone sono state sottoposte a screening e 68 sono state arruolate nella parte 1 e hanno ricevuto Sebetralstat ( età media 38.3 anni, 37, 54%, erano donne, 31, 46%, erano uomini, 68, 100%, erano bianchi ). 42 dei 68 partecipanti ( 62% ) hanno completato le valutazioni farmacocinetiche.
Sebetralstat è stato rapidamente assorbito, con una concentrazione plasmatica media geometrica di 501 ng/ml a 15 minuti.
In un sottogruppo di partecipanti ( n=6 ), i campioni di plasma ottenuti da 15 minuti a 4 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio avevano una protezione quasi completa dalla generazione stimolata ex vivo di callicreina plasmatica e dalla scissione del chininogeno ad alto peso molecolare.
Nella parte 2, tutti i 68 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale alla sequenza 1 ( n=34 ) o alla sequenza 2 ( n=34 ).
53 dei 68 partecipanti ( 78% ) hanno trattato 2 attacchi ( 25, 74%, nel gruppo sequenza 1 e 28, 82%, nel gruppo sequenza 2 ).
Il tempo di utilizzo del trattamento convenzionale entro 12 ore dalla somministrazione del farmaco in studio è risultato significativamente più lungo con Sebetralstat rispetto al placebo ( al quartile 1: più di 12 ore vs 8.0 ore; P=0.0010 ).
Non ci sono stati eventi avversi gravi o interruzioni correlate a eventi avversi.
La somministrazione orale di Sebetralstat è risultata ben tollerata e ha portato a una rapida soppressione dell'attività della callicreina plasmatica, con conseguente aumento del tempo di utilizzo del trattamento di attacco convenzionale e un più rapido sollievo dai sintomi rispetto al placebo.
Sulla base di questi risultati, è stato avviato uno studio di fase 3 per valutare l'efficacia e la sicurezza di due livelli di dose di Sebetralstat nei partecipanti adolescenti e adulti con angioedema ereditario. ( Xagena2023 )
Aygören-Pürsün E et al, Lancet 2023; 401: 458-469
MalRar2023 Med2023 Oto2023 Farma2023
Indietro
Altri articoli
Chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nei pazienti anziani e in buone condizioni con linfoma primario diffuso del sistema nervoso centrale a grandi cellule B: studio MARTA
I trattamenti disponibili per i pazienti più anziani affetti da linfoma diffuso primario del sistema nervoso centrale a grandi cellule...
Prediabete e rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica tra gli adulti sopravvissuti a tumore infantile nella coorte St Jude Lifetime
Poco si sa circa la prevalenza del prediabete e il rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica (...
Terapia endocrina adiuvante con Abemaciclib più terapia endocrina per tumore mammario in fase iniziale ad alto rischio, positivo per il recettore ormonale, negativo per HER2
Due anni di Abemaciclib ( Verzenios ) adiuvante combinato con terapia endocrina ( ET ) hanno portato a un miglioramento...
Servoventilazione adattiva per i disturbi respiratori del sonno nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta: studio ADVENT-HF
Nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta ( HFrEF ), i disturbi respiratori del sonno, comprendenti l’apnea...
Trattamento basato sulla malattia minima residua con Venetoclax-R2 nel linfoma mantellare: studio MCL7 VALERIA del Nordic Lymphoma Group
Nonostante i miglioramenti nel trattamento del linfoma mantellare ( MCL ), la maggior parte dei pazienti alla fine presenta una...
Talzenna in combinazione con Enzalutamide per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata. Approvato nell'Unione Europea
La Commissione Europea ( CE ) ha approvato Talzenna ( Talazoparib ), un inibitore orale della poli ADP-ribosio polimerasi (...
ASCO24 - Studio CROWN: Lorlatinib come prima linea riduce il rischio di progressione o morte a 5 anni, rispetto a Crizotinib, nei pazienti con tumore del polmone non-a-piccole cellule in stadio avanzato ALK-positivo
Sono stati presentati i risultati di follow-up a lungo termine dello studio di fase 3 CROWN che ha valutato Lorlatinib...
Opdivo a base di Nivolumab nel linfoma di Hodgkin classico: indicazione, posologia e avvertenze
Nivolumab ( Opdivo ) è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 ( IgG4 ) umano ( HuMAb ), che si lega...
Trattamento con Nivolumab in monoterapia del melanoma: studio randomizzato di fase 3 versus chemioterapia CA209037
La sicurezza e l'efficacia di Nivolumab ( Opdivo ) 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (...
ASCO24 - Trastuzumab deruxtecan, somministrato dopo terapia endocrina, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nel cancro al seno pretrattato con bassa e ultrabassa espressione di HER2
Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ) ha esteso la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia standard per alcune pazienti con...