Tazemetostat, un inibitore di EZH2, nel linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario e nei tumori solidi avanzati
Mutazioni o aberrazioni del potenziatore di attivazione di zeste omologo 2 ( EZH2 ) del complesso SWI/SNF ( ad esempio, mutazioni o delezioni delle subunità INI1 o SMARCA4 ) può portare a metilazione aberrante dell'istone, trasformazione oncogenica e dipendenza proliferativa dall'attività di EZH2.
Sono state studiate la sicurezza, l'attività clinica, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Tazemetostat, un inibitore selettivo di EZH2.
È stato condotto uno studio di fase 1 in aperto, multicentrico, di dose-escalation, con espansione di coorte pianificata alle due dosi più elevate al di sotto della dose massima tollerata.
Lo studio è stato condotto in due Centri in Francia: Institut Gustave Roussy ( Villejuif, Val de Marne ) e Institut Bergonié ( Bordeaux, Gironde ).
I pazienti eleggibili avevano linfoma non-Hodgkin recidivante o refrattario a cellule B o un tumore solido avanzato e avevano più di 18 anni, con ECOG performance status di 0 o 1 e una funzione adeguata dell'organo finale.
Tazemetostat è stato somministrato per via orale da 100 mg due volte al giorno a 1.600 mg due volte al giorno in cicli di 28 giorni.
L'endpoint primario era rappresentato dalla dose massima tollerata o la dose raccomandata di fase 2 di Tazemetostat, determinata dalla tossicità dose-limitante, dai valori di laboratorio e da altre misure di sicurezza o farmacocinetiche nel ciclo 1.
Tra il 2013 e il 2016, 64 pazienti ( 21 con linfoma non-Hodgkin a cellule B e 43 con tumori solidi avanzati ) hanno ricevuto dosi di Tazemetostat.
Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento, indipendentemente dall'attribuzione del trattamento, sono stati astenia ( 21 su 64 eventi correlati al trattamento, 33% ), anemia ( 9, 14% ), anoressia ( 4, 6% ), spasmi muscolari ( 9, 14% ), nausea ( 13, 20% ) e vomito ( 6, 9% ), di solito di gravità di grado 1 o 2.
Una singola tossicità limitante la dose di trombocitopenia di grado 4 è stata identificata alla dose più alta di 1.600 mg due volte al giorno.
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento; 7 pazienti ( 11% ) sono andati incontro a decessi non-correlati al trattamento ( 1 con 200 mg due volte al giorno, 4 con 400 mg due volte al giorno e 2 con 1.600 mg due volte al giorno ).
La dose di fase 2 raccomandata è stata determinata essere di 800 mg due volte al giorno.
Risposte obiettive durature, comprese risposte complete, sono state osservate in 8 pazienti su 21 ( 38% ) con linfoma non-Hodgkin a cellule B e 2 pazienti su 43 ( 5% ) con tumori solidi.
Tazemetostat ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e attività antitumorale in pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B refrattario, e tumori solidi avanzati, compreso il sarcoma epitelioide.
Ulteriori indagini cliniche su Tazemetostat in monoterapia sono in corso in studi di fase 2 in adulti e in uno studio di fase 1 in bambini, che stanno attualmente arruolando pazienti che hanno linfoma non-Hodgkin a cellule B e tumori INI1-negativi o SMARCA4-negativi. ( Xagena2018 )
Italiano A et al, Lancet Oncol 2018; 19: 649-659
Onco2018 Emo2018 Farma2018
Indietro
Altri articoli
Chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nei pazienti anziani e in buone condizioni con linfoma primario diffuso del sistema nervoso centrale a grandi cellule B: studio MARTA
I trattamenti disponibili per i pazienti più anziani affetti da linfoma diffuso primario del sistema nervoso centrale a grandi cellule...
Prediabete e rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica tra gli adulti sopravvissuti a tumore infantile nella coorte St Jude Lifetime
Poco si sa circa la prevalenza del prediabete e il rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica (...
Terapia endocrina adiuvante con Abemaciclib più terapia endocrina per tumore mammario in fase iniziale ad alto rischio, positivo per il recettore ormonale, negativo per HER2
Due anni di Abemaciclib ( Verzenios ) adiuvante combinato con terapia endocrina ( ET ) hanno portato a un miglioramento...
Servoventilazione adattiva per i disturbi respiratori del sonno nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta: studio ADVENT-HF
Nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta ( HFrEF ), i disturbi respiratori del sonno, comprendenti l’apnea...
Trattamento basato sulla malattia minima residua con Venetoclax-R2 nel linfoma mantellare: studio MCL7 VALERIA del Nordic Lymphoma Group
Nonostante i miglioramenti nel trattamento del linfoma mantellare ( MCL ), la maggior parte dei pazienti alla fine presenta una...
Talzenna in combinazione con Enzalutamide per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata. Approvato nell'Unione Europea
La Commissione Europea ( CE ) ha approvato Talzenna ( Talazoparib ), un inibitore orale della poli ADP-ribosio polimerasi (...
ASCO24 - Studio CROWN: Lorlatinib come prima linea riduce il rischio di progressione o morte a 5 anni, rispetto a Crizotinib, nei pazienti con tumore del polmone non-a-piccole cellule in stadio avanzato ALK-positivo
Sono stati presentati i risultati di follow-up a lungo termine dello studio di fase 3 CROWN che ha valutato Lorlatinib...
Opdivo a base di Nivolumab nel linfoma di Hodgkin classico: indicazione, posologia e avvertenze
Nivolumab ( Opdivo ) è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 ( IgG4 ) umano ( HuMAb ), che si lega...
Trattamento con Nivolumab in monoterapia del melanoma: studio randomizzato di fase 3 versus chemioterapia CA209037
La sicurezza e l'efficacia di Nivolumab ( Opdivo ) 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (...
ASCO24 - Trastuzumab deruxtecan, somministrato dopo terapia endocrina, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nel cancro al seno pretrattato con bassa e ultrabassa espressione di HER2
Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ) ha esteso la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia standard per alcune pazienti con...