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ASCO24 - Trastuzumab deruxtecan, somministrato dopo terapia endocrina, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nel cancro al seno pretrattato con bassa e ultrabassa espressione di HER2

Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ) ha esteso la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia standard per alcune pazienti con cancro al seno pretrattato.
L’analisi, che ha incluso pazienti con carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi ( HR+ ), HER2-basso [ HER2-low ] o HER2-ultrabasso [ HER2-ultralow ] progredito dopo la terapia endocrina, ha mostrato anche tassi di risposta notevolmente più elevati con Trastuzumab deruxtecan.

Circa il 60-75% dei casi di cancro alla mammella sono positivi ai recettori ormonali. Circa il 50% presenta un valore HER2-low, definito come un punteggio immunoistochimico per l'espressione della proteina HER2 pari a 1+ o 2+ e negativo all'ibridazione in situ. HER2-ultralow è definito come un punteggio immunoistochimico superiore a 0 ma inferiore a 1.

La chemioterapia è la cura standard per le pazienti con carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi, HER2-basso o HER2-ultrabasso che sono progrediti dopo linee multiple di terapia endocrina con o senza terapia mirata.
Tuttavia, il beneficio della chemioterapia in questo contesto può essere limitato, evidenziando l’importanza di identificare nuove opzioni terapeutiche che potrebbero ritardare la progressione e migliorare i risultati.

Trastuzumab deruxtecan è un coniugato farmaco-anticorpo diretto verso HER2 costituito da un anticorpo monoclonale HER2 legato a un inibitore della topoisomerasi I.

Lo studio randomizzato di fase 3 DESTINY-Breast06 ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’agente rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore ( Capecitabina, Paclitaxel o nab-Paclitaxel ) per 866 pazienti con carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi.

Tutti i partecipanti allo studio avevano ricevuto in precedenza una terapia a base endocrina e la maggioranza ( 90,4% ) aveva ricevuto una terapia mirata con un inibitore della chinasi 4/6 ciclina-dipendente. Nessuno aveva ricevuto chemioterapia per cancro al seno metastatico.
La maggioranza ( 82,3%; n = 713 ) aveva una malattia HER2-low, mentre il 17,6% ( n = 153 ) aveva una malattia HER2-ultralow.

Un totale di 436 partecipanti sono stati assegnati a 5,4 mg/kg di Trastuzumab deruxtecan ogni 3 settimane. Gli altri 430 hanno ricevuto la chemioterapia scelta dal medico ( Capecitabina, 59,8%; nab-Paclitaxel, 24,4%; o Paclitaxel, 15,8% ).

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) nella popolazione con HER2-low.
Endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione intent-to-treat ( ITT ) ( HER2-low e HER2-ultralow ), la sopravvivenza globale ( OS ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la sicurezza.

La più lunga sopravvivenza libera da progressione mediana con Trastuzumab deruxtecan nel gruppo HER2-low ( 13,2 mesi versus 8,1; HR = 0,62; IC 95%, 0,51-0,74 ) e nel gruppo HER2-ultralow ( 13,2 mesi vs 8,3 mesi; HR = 0,78; IC 95%, 0,5-1,21 ).

Le analisi ORR hanno favorito Trastuzumab deruxtecan nel gruppo HER2-low ( 56,5% vs 32,2% ) e nel gruppo HER2-ultralow ( 61,8% vs 26,3% ).

Le analisi sulla sicurezza hanno mostrato che si sono verificate reazioni avverse gravi nel 41% dei partecipanti assegnati a Trastuzumab deruxtecan e nel 31% di quelli assegnati alla chemioterapia.

I dati sulla sopravvivenza globale sono rimasti non-maturi alla prima analisi ad interim ( HER2-low, HR = 0,83; IC 95%, 0,66-1,05; HER2-ultralow, HR = 0,75; IC 95%, 0,43-1,29 ).

49 pazienti ( 11,3% ) assegnati a Trastuzumab deruxtecan hanno sviluppato malattia polmonare interstiziale ( ILD ) e 3 di questi pazienti sono deceduti.
Un paziente assegnato alla chemioterapia ha sviluppato interstiziopatia polmonare ma è sopravvissuto.

Una percentuale maggiore di pazienti assegnati a Trastuzumab deruxtecan ha manifestato nausea ( 66% vs 24% ), affaticamento ( 47% vs 34% ), alopecia ( 45% vs 19% ), neutropenia ( 38% vs 28% ), aumento transaminasi ( 29% vs 11% ), anemia ( 28% vs 19% ) e vomito ( 27% vs 9% ).
La nausea è stato l’evento avverso più comune che ha portato a riduzioni della dose ( 4,4% ).
Eventi avversi correlati al farmaco di grado 3 o superiore si sono verificati nel 40,6% dei pazienti assegnati a Trastuzumab deruxtecan e nel 31,4% di quelli assegnati alla chemioterapia. ( Xagena2024 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology - ASCO Meeting, 2024

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