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Efficacia e sicurezza dell'inibizione di mTOR nella sarcoidosi cutanea

La sarcoidosi è una condizione infiammatoria che può colpire vari organi e tessuti, provocando la formazione di granulomi e conseguente compromissione funzionale. L’origine della sarcoidosi rimane sconosciuta ed esistono poche opzioni terapeutiche.

L'attivazione del bersaglio della rapamicina ( mTOR ) è comunemente osservata nei granulomi di pazienti in diversi tessuti e ha dimostrato di indurre granulomi simili alla sarcoidosi in un modello murino.
Sono state esaminate l'efficacia e la sicurezza dell'inibitore di mTOR Sirolimus come trattamento per la sarcoidosi cutanea.

È stato condotto uno studio randomizzato, monocentrico, che ha trattato pazienti con sarcoidosi cutanea persistente e refrattaria ai glucocorticoidi con Sirolimus presso il Vienna General Hospital, Università di Medicina di Vienna ( Austria ).

Sono stati reclutati partecipanti che presentavano sarcoidosi cutanea persistente, attiva e istologicamente provata. È stato utilizzato un disegno crossover in un periodo di trattamento topico in doppio cieco, controllato con placebo e una successiva fase di trattamento sistemico a braccio singolo per 4 mesi negli stessi partecipanti.

I partecipanti inizialmente hanno ricevuto Sirolimus topico allo 0.1% in vaselina oppure placebo ( vaselina da sola ), due volte al giorno.
Dopo un periodo di washout, a tutti i partecipanti è stata somministrata una dose di carico di 6 mg seguita da una soluzione di Sirolimus da 2 mg per via orale una volta al giorno, con l'obiettivo di raggiungere concentrazioni sieriche di 6 ng/ml.

L'endpoint primario era il cambiamento dell'indice CSAMI ( Cutaneous Sarcoidosis Activity and Morphology Index ) dopo il trattamento topico o sistemico.
Tutti i partecipanti sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza e i pazienti che avevano completato il rispettivo periodo di trattamento ( trattamento topico o trattamento sistemico ) sono stati inclusi nelle analisi primarie.

Gli eventi avversi sono stati valutati ad ogni visita dello studio e classificati in base alla loro correlazione con il farmaco in studio, gravità e aspettativa.

Sono stati arruolati nello studio 16 partecipanti con sarcoidosi cutanea persistente nel periodo 2019-2021.
6 su 16 partecipanti ( 37% ) erano uomini, 10 ( 63% ) erano donne e 15 ( 94% ) erano bianchi.

L’età media dei partecipanti era di 54 anni. 14 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale alla fase topica e 2 sono entrati direttamente nella fase di trattamento sistemico.

Il trattamento topico quotidiano non ha migliorato le lesioni cutanee ( stima dell'effetto -1.213; P=0.066 ).

Il trattamento sistemico mirato a concentrazioni sieriche minime di 6 ng/ml ha portato a un miglioramento clinico e istologico delle lesioni cutanee in 7 su 10 partecipanti ( 70% ) ( mediana -7.0; P=0.018 ).

Varie morfologie di sarcoidosi cutanea, inclusa la sarcoidosi papulare, nodulare, a placche, cicatriziale e associata a tatuaggi, hanno risposto alla terapia sistemica con Sirolimus con un effetto duraturo per più di 1 anno dopo l'interruzione del trattamento.

Non si sono verificati eventi avversi gravi e nessun decesso.

Il trattamento a breve termine con Sirolimus sistemico potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica efficace e sicura per i pazienti con sarcoidosi persistente refrattaria ai glucocorticoidi, con un effetto modulante la malattia di lunga durata.

L’effetto di Sirolimus nell’infiammazione granulomatosa dovrebbe essere ulteriormente studiato in ampi studi clinici multicentrici randomizzati. ( Xagena2024 )

Redl A et al, Lancet Rheumatology 2024; 6: 81-91

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