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Cambiamenti endocrini ed emodinamici dell'ipertensione resistente e delle risposte della pressione arteriosa a Spironolattone o Amiloride

Nello studio PATHWAY-2 sull'ipertensione resistente, lo Spironolattone ( Aldactone ) ha ridotto la pressione arteriosa sostanzialmente più dei farmaci antipertensivi convenzionali.
Sono stati effettuati tre sottoprogrammi per valutare i meccanismi alla base di questa superiorità e della patogenesi dell'ipertensione resistente.

PATHWAY-2 era uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco condotto presso 14 Centri di cura primaria e secondaria nel Regno Unito in 314 pazienti con ipertensione resistente.
I pazienti sono stati sottoposti a 12 settimane di trattamento una volta al giorno con placebo, Spironolattone 25-50 mg, Bisoprololo 5-10 mg e Doxazosina 4-8 mg e il cambiamento della pressione arteriosa sistolica a casa è stato valutato come esito primario.

Nei 3 sottoprogrammi, è stato valutato l'aldosterone plasmatico, la renina e il rapporto aldosterone-renina come predittori della pressione arteriosa sistolica a casa e della prevalenza stimata di aldosteronismo primario ( sottostudio 1 ); sono stati valutati gli effetti di ciascun farmaco in termini di indice del fluido toracico, indice cardiaco, indice di ictus e resistenza vascolare sistemica in 7 Centri con strutture di monitoraggio emodinamico ( sottostudio 2 ); ed è stato valutato l'effetto dell'Amiloride 10-20 mg una volta al giorno sulla pressione arteriosa sistolica in clinica durante una fase di run-out in aperto di 6-12 settimane opzionale ( sottoprogramma 3 ).

Dei 314 pazienti in PATHWAY-2, 269 hanno partecipato a uno o più dei tre sottoprogrammi: 126 nel sottostudio 1, 226 nel sottostudio 2 e 146 nel sottostudio 3.

La riduzione della pressione arteriosa sistolica a casa da Spironolattone è stata predetta da rapporto aldosterone-renina ( r2=0.13, P minore di 0.0001 ) e renina plasmatica ( r2=0.11, P=0.00024 ).
42 pazienti avevano basse concentrazioni di renina ( predefinite come il più basso terzile della renina plasmatica ), di cui 31 avevano una concentrazione plasmatica di aldosterone superiore al valore medio per tutti i 126 pazienti ( 250 pmol/l ).
Pertanto, 31 pazienti ( 25% ) su 126 sono stati ritenuti avere concentrazioni di aldosterone inopportunamente elevate.

Il contenuto di liquido toracico si è ridotto del 6.8% rispetto al basale ( P minore di 0.0101 ) con Spironolattone, ma non con altri trattamenti.

Amiloride ( 10 mg una volta al giorno ) ha ridotto la pressione arteriosa sistolica clinica di 20.4 mm Hg, rispetto a una riduzione di 18.3 mm Hg con Spironolattone ( 25 mg una volta al giorno ).

Non sono stati registrati eventi avversi gravi e i sintomi avversi non sono stati sistematicamente registrati dopo la fine del trattamento in doppio cieco.

Le concentrazioni medie di potassio nel plasma sono aumentate da 4.02 mmol/l con il placebo a 4.50 con Amiloride ( P minore di 0.0001 ).

I risultati hanno indicato che l'ipertensione resistente è comunemente uno stato di conservazione di sale, molto probabilmente a causa della inappropriata secrezione di aldosterone.
Il blocco del recettore dei mineralcorticoidi da parte dello Spironolattone supera la ritenzione di sale e la resistenza dell'ipertensione al trattamento.
Amiloride sembra essere un antipertensivo efficace quanto lo Spironolattone, offrendo un trattamento sostitutivo per l'ipertensione resistente. ( Xagena2018 )

Williams B et al, Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 464-475

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