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Inibizione dei pathway IL-12/23: Ustekinumab e Guselkumab non efficaci nell’artrite reumatoide

L'inibizione delle interleuchine ( IL) 12 e 23, utile nel trattamento della psoriasi e della artrite psoriasica, non ha prodotto benefici significativi nella artrite reumatoide.

Una risposta del 20% in base ai criteri dell'American College of Rheumatology ( ACR20 ) è stata riscontrata alla 28.a settimana nel 40% dei pazienti trattati con placebo e nel 38-55% dei pazienti randomizzati a varie dosi sottocutanee di anticorpi monoclonali Ustekinumab ( Stelara ) o Guselkumab, senza mostrare differenze significative.

Lo studio ha fornito risultati deludenti, indicando che nella immunopatogenesi dell'artrite reumatoide, IL-12 e Il-23 non hanno un ruolo importante, diversamente dalla psoriasi e dall’artrite psoriasica in cui l'inibizione di IL12 / 23 è efficace.

L’interleuchina 12 induce le cellule Th1 a produrre Interferone gamma, mentre IL-23 induce le cellule Th17 a produrre IL-17.
Entrambe queste sottopopolazioni di cellule T causano infiammazione ed è stato a lungo ritenuto che le cellule Th17 fossero fondamentali nell’autoimmunità e soprattutto nell'artrite reumatoide.

Ustekinumab interferisce sia con la via IL-12 sia con quella IL-23, mentre Guselkumab blocca solo la via IL-23.

Uno studio multicentrico di fase II ha assegnato 274 pazienti affetti da artrite reumatoide in forma attiva, nonostante il trattamento con Metotrexato, a ricevere placebo o Ustekinumab 90 mg ogni 8 o 12 settimane oppure Guselkumab, 200 o 50 mg ogni 8-12 settimane.

La durata della malattia aveva una durata media di 6-9 anni. Oltre il 90% dei pazienti erano sieropositivi per il fattore reumatoide, il punteggio di attività di malattia nelle 28 articolazioni ( DAS28 ) era alto, quasi 7.

I partecipanti stavano assumendo Metotrexato, al dosaggio di 10-25 mg/settimana. Era permesso l’uso di Prednisone per os e di farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ).

Riguardo ai criteri ACR50 e ACR70, non sono state osservate differenze nella percentuale di risposta alla 28.a settimana rispetto al placebo.

Sono state notate alcune differenze riguardo agli endpoint secondari.
Per il DAS28, la variazione rispetto al basale è stata -0.94 per il placebo, -1.52 per Ustekinumab ( p=0.006 ), e -1.31 ( p=0.074 ) per Guselkumab.
Per l'Health Assessment Questionnaire Disability Index ( HAQ-DI ), il cambiamento dal basale è stato -0.030 per il placebo, -0.46 ( p=0.068 ) per Ustekinumab, e -0.40 ( p=0.230 ) per Guselkumab.

La sicurezza è risultata accettabile, con eventi avversi gravi segnalati nel 5.5%, 6.4% e 2.8%, rispettivamente, dei pazienti nel gruppo placebo, Ustekinumab, e Guselkumab.
Le infezioni si sono verificate, rispettivamente, nel 29.1%, 29.6% e 22.9%; non ci sono stati casi di tubercolosi, infezioni opportunistiche, infarto miocardico, o ictus.

Due neoplasie si sono verificate: un carcinoma del polmone a cellule squamose nel gruppo Ustekinumab e un tumore al seno nel gruppo Guselkumab. ( Xagena2015 )

Fonte: EULAR Annual Meeting, 2015

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