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La terapia con inibitori del checkpoint immunitario può avere benefici in termini di sopravvivenza nel carcinoma del polmone non-a-piccole cellule con amplificazione di MET

La terapia con inibitori del checkpoint immunitario ( ICI ) ha prolungato la sopravvivenza globale ( OS ), rispetto alla chemioterapia, nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) con amplificazione di MET.
Tuttavia, il beneficio in termini di sopravvivenza non si è esteso ai pazienti con mutazioni associate allo skipping dell'esone 14 di MET ( METex14 ).

Le alterazioni di MET sono eterogenee nel tumore NSCLC. Mentre alcuni tumori ospitano amplificazioni di MET, il 3-4% presentano lo skipping METex14.
Gli inibitori chinasici di MET avevano dimostrato efficacia contro i tumori che ospitano METex14, ma il loro ruolo contro i tumori con amplificazioni di MET era meno definito.
Per dirimere la questione, è stata presa in esame una coorte di pazienti del mondo reale con tumore NSCLC avanzato e amplificazione di MET o METex14.

Sono stati valutati 337 campioni di tessuto tumorale di pazienti con carcinoma NSCLC in stadio IIIB o IV con un'alterazione di MET con diagnosi effettuata in un unico Centro a Colonia, in Germania, tra il 2015 e il 2018.
Il sequenziamento di nuova generazione ( NGS ) , l'ibridazione in situ con sonde a fluorescenza ( FISH ) e l'immunoistochimica sono stati impiegati per valutare le alterazioni, le mutazioni concomitanti e l'espressione di PD-L1.

le alterazioni di METex14 erano presenti nel 17.5% dei campioni. Di questi pazienti, il 32.2% ospitava sia una mutazione dell'esone 14 di MET ( METex14 ) che un'amplificazione di MET; questi pazienti sono stati classificati come aventi mutazioni di MET.

Le amplificazioni di MET erano presenti nell'82.4% dei campioni, di cui il 43.9% con amplificazione di basso livello ( numero di copie del gene [ GCN ] inferiore a 4 ), 7.1% con amplificazione di livello intermedio ( GCN = 4-5 ), 9.2% con alto livello di amplificazione di categoria I ( rapporto MET/CEN7 superiore o uguale a 2 e GCN inferiore a 6 ), 12.2% con amplificazione di alto livello di categoria II ( GCN = 6-9 ) e 10.1% con amplificazione di alto livello di categoria III ( GCN superiore o uguale a 10 ).

Nessuno dei tumori presentava alterazioni di EGFR, ALK o ROS1, ma 12 tumori avevano mutazioni in BRAF.

Un'elevata espressione di PD-L1 ( maggiore o uguale a 50% ) è stata trovata nel 34.8% dei 227 pazienti valutati per lo stato di PD-L1.
Non è stata riscontrata differenza nel livello di espressione tra i campioni con METex14 rispetto ad amplificazione di MET.
Allo stesso modo, non è emersa differenza tra i diversi livelli di amplificazione di MET.

Per l'analisi della sopravvivenza globale, i pazienti sono stati separati in coorti in base al livello di amplificazione di MET o alla presenza di METex14.
A un follow-up mediano di 34 mesi, la sopravvivenza mediana globale era di 12.0 mesi ( IC 95%, 9.4-14.6 ) nella coorte A ( amplificazione MET; GCN inferiore a 10 ), 4.0 mesi ( IC 95%, 1.9-6.0 ) nella coorte B ( amplificazione MET; GCN superiore o uguale a 10 ) e 10.0 mesi ( IC 95%, 6.9-13.0 ) nella coorte C ( METex14 ).
Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale tra le coorti.

È stato riscontrato che i pazienti con amplificazioni MET trattati con un inibitore del checkpoint immunitario in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia avevano una sopravvivenza globale prolungata rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la sola chemioterapia.
Tra i pazienti con amplificazione MET, livelli da bassi ad alti ( GCN inferiore a 10 ), la sopravvivenza mediana globale è stata di 19.0 mesi con inibitore del checkpoint immunitario rispetto a 8.0 mesi con chemioterapia ( P inferiore a 0.0001 ).
Tra i pazienti con livelli di amplificazione molto elevati ( GCN superiore o uguale a 10 ), la sopravvivenza globale mediana è stata di 36.0 mesi con inibitori del checkpoint immunitario rispetto a 4.0 mesi con la chemioterapia ( P = 0.004 ).

Nessuna differenza significativa nella sopravvivenza mediana globale è stata osservata con la terapia con inibitori del checkpoint immunitario o la chemioterapia nei pazienti con METex14 ( 16.0 mesi vs 10.0 mesi; P = 0.147 ).

I pazienti con amplificazione di MET hanno un vantaggio di sopravvivenza con l'immunoterapia rispetto alla sola chemioterapia.
I futuri studi dovranno concentrarsi sulla definizione di pazienti che traggono beneficio dall'immunoterapia o dalla terapia mirata. ( Xagena2020 )

Fonte: Journal of Thoracic Oncology, 2020 [ Kron A et al, J Thorac Oncol 2020; Published online

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