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Varianti genetiche associate con agranulocitosi indotta da farmaci antitiroidei

La agranulocitosi farmaco-indotta è una reazione avversa potenzialmente pericolosa per la vita.
Studi di associazione genome-wide ( GWAS ) nelle persone di etnia cinese a Taiwan e Hong Kong hanno dimostrato una associazione tra agranulocitosi indotta da farmaci antitiroidei e alleli HLA HLA-B*38:02 e HLA-DRB1*08:03.
Sono state identificate le varianti genetiche associate alla agranulocitosi indotta da farmaci antitiroidei in una popolazione europea bianca.

È stato effettuato un GWAS in 234 adulti europei con agranulocitosi indotta da qualsiasi farmaco non-chemioterapico ( conta assoluta dei neutrofili inferiore o uguale a 0.5 x 109/l, inferiore o uguale a 500/microl ) e 5.170 controlli di popolazione.

39 dei 234 pazienti avevano agranulocitosi indotta da farmaci antitiroidei ( Tiamazolo, anche noto come Metimazolo, Carbimazolo o Propiltiouracile ).

Dopo imputazione e predizione di allele HLA, 9.380.034 polimorfismi a singolo nucleotide ( SNP ) e 180 alleli HLA sono stati testati per l'associazione. La soglia di significatività genome-wide era P minore di 5 x 10-8.

L’agranulocitosi indotta da farmaci non-chemioterapici in generale è risultata significativamente associata alla regione HLA sul cromosoma 6, con odds ratio ( OR ) di 3.24 ( P=1.20 x 10-11 ) per HLA-B*27:05 e 3.57 ( P=2.32 x 10-15 ) per top SNP ( rs114291795 ).

L’analisi specifica per il farmaco ha mostrato che l'associazione con HLA-B*27:05 era in gran parte dovuta ai casi indotti da farmaci antitiroidei.

L’odds ratio ( OR ) per HLA-B*27:05 è stato pari a 7.30 quando l’agranulocitosi indotta da farmaci antitiroidei era confrontata con la popolazione di controlli ( P=1.91 x 10-9 ) e 16.91 rispetto a un piccolo gruppo di controlli ipertiroidei ( P=5.04 x 10-4 ).

Tre SNP sono risultati fortemente associati con agranulocitosi indotta da farmaci antitiroidei: rs652888 ( OR=4.73, P=1.92 x 10-11 ) e rs199564443 ( OR=17.42, P=7.04 x 10-11 ), che erano indipendenti da HLA-B*27:05, e rs1071816 ( OR=5.27, P=2.35 x 10-9 ) che era in moderato linkage disequilibrium con HLA-B*27:05.

Nei portatori eterozigoti di tutti e tre gli SNP, la probabilità prevista di agranulocitosi indotta da farmaci antitiroidei è stata pari a circa il 30% ( OR=753 ).

Per evitare un caso di agranulocitosi, basandosi sulla possibile riduzione del rischio se tutti e tre gli SNP sono genotipizzati e i portatori sono trattati o monitorati diversamente dai non-portatori, dovrebbero essere genotipizzati circa 238 pazienti.

Nella popolazione bianca europea, l’agranulocitosi indotta da farmaci antitiroidei è stata associata a HLA-B*27:05 e con altri SNP sul cromosoma 6.
In futuro, i portatori di queste varianti potrebbero essere sottoposti a monitoraggio intensificato o a un trattamento alternativo per l'ipertiroidismo. ( Xagena2016 )

Hallberg P et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2016; 4: 507-516

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