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Emoglobinuria parossistica notturna, sindrome emolitico uremica atipica, miastenia gravis generalizzata, disturbi dello spettro della neuromielite ottica: Ultomiris a base di Ravulizumab, un inibitore del complemento C5

Ultomiris, il cui principio attivo è Ravulizumab, è un medicinale usato per trattare:

- adulti e bambini dal peso di almeno 10 kg affetti da emoglobinuria parossistica notturna ( EPN ), una malattia in cui il sistema immunitario aggredisce e danneggia gli eritrociti, provocando anemia, trombosi, pancitopenia, e urine scure;

- adulti e bambini dal peso di almeno 10 kg affetti da sindrome emolitico uremica atipica ( SEUa ), una malattia in cui il sistema immunitario causa danni che provocano anemia, trombocitopenia ( riduzione del numero di piastrine ) e insufficienza renale;

- adulti affetti da miastenia gravis generalizzata ( MGg ), una malattia in cui il sistema immunitario attacca e danneggia i recettori che si trovano nella giunzione tra nervi e cellule muscolari, causando debolezza muscolare e stanchezza;

- adulti affetti da disturbi dello spettro della neuromielite ottica ( NMOSD ), disturbi infiammatori che colpiscono principalmente il nervo ottico e il midollo spinale. Ciò determina compromissione della visione, perdita di sensazione, perdita di controllo della vescica, debolezza e paralisi delle braccia e delle gambe.

Nell’ emoglobinuria parossistica notturna Ultomiris è impiegato nei pazienti che presentano sintomi di un’elevata attività della malattia o che sono stati trattati con Eculizumab per almeno gli ultimi 6 mesi e per i quali è stata riscontrata l’efficacia del trattamento.

Nella sindrome emolitico uremica atipica Ultomiris è impiegata nei pazienti che in precedenza non hanno assunto inibitori del complemento ( come Eculizumab ) o che hanno assunto Eculizumab per almeno 3 mesi e per i quali è stata riscontrata l’efficacia del trattamento.

Nella miastenia gravis generalizzata Ultomiris è somministrato in associazione con altri medicinali a pazienti il cui sistema immunitario produce un anticorpo specifico contro un bersaglio presente sulle cellule muscolari, chiamato recettore dell’acetilcolina.

Nel disturbo dello spettro della neuromielite ottica Ultomiris è impiegato nei pazienti con anticorpi contro una proteina denominata aquaporina-4 ( AQP4 ).

Ultomiris deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con disturbi renali, a carico del sistema nervoso o del sangue.
Ultomiris è somministrato sotto forma di infusione in vena; per emoglobinuria parossistica notturna e sindrome emolitico uremica atipica, Ultomiris può essere somministrato anche sotto forma di iniezione sottocutanea.
Per emoglobinuria parossistica notturna, miastenia gravis generalizzata e disturbi dello spettro della neuromielite ottica si tratta di un trattamento lungo tutto l'arco della vita. Per la sindrome emolitico uremica atipica il medicinale viene somministrato per almeno 6 mesi, ma il medico valuterà la durata del trattamento per ogni singolo paziente.
Durante l’infusione e per almeno un’ora al termine della stessa i pazienti sono sottoposti a monitoraggio per verificare che non vi siano reazioni. In caso di reazioni correlate all’infusione, il medico può rallentarla o interromperla.

Il principio attivo di Ultomiris, Ravulizumab, è un anticorpo monoclonale concepito per legarsi alla proteina del complemento C5, che fa parte del sistema immunitario denominato sistema del complemento.
In emoglobinuria parossistica notturna, sindrome emolitico uremica atipica, miastenia gravis generalizzata e disturbi dello spettro della neuromielite ottica, le proteine del complemento sono eccessivamente attive, causando la distruzione degli eritrociti nella emoglobinuria parossistica notturna, la formazione di coaguli di sangue in piccoli vasi sanguigni in tutto il corpo ( microangiopatia trombotica ) nella sindrome emolitico uremica atipica, i danni ai recettori all'incrocio tra nervi e muscoli, con conseguente debolezza muscolare nel miastenia gravis generalizzata, e i danni alle cellule nervose osservati nei pazienti affetti da disturbi dello spettro della neuromielite ottica.
Bloccando la proteina C5 del complemento, Ultomiris impedisce al sistema immunitario di danneggiare le cellule, contribuendo in tal modo a controllare i sintomi di queste malattie.

- Studi riguardo a emoglobinuria parossistica notturna - In due studi condotti su pazienti adulti Ultomiris ha mostrato un’efficacia pari a Eculizumab nel ridurre il degrado dei globuli rossi e nell’ovviare alla necessità di trasfusioni nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna.
Nel primo studio 246 pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna che in precedenza non erano stati trattati con un inibitore del complemento, come Eculizumab, hanno assunto Ultomiris oppure Eculizumab. Dopo 6 mesi di trattamento sono stati osservati benefici simili in entrambi i gruppi e per due terzi o più dei pazienti ( 74% di quelli trattati con Ultomiris e 66% di quelli che hanno assunto Eculizumab ) non è stato necessario procedere a trasfusioni di globuli rossi. Inoltre, circa la metà dei pazienti di entrambi i gruppi aveva raggiunto livelli ematici normali dell’enzima LDH ( lattato deidrogenasi ).
Nel secondo studio condotto su 195 pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna che non presentavano sintomi dopo almeno 6 mesi di trattamento con Eculizumab, i pazienti hanno proseguito il trattamento con Eculizumab oppure sono passati a Ultomiris. La variazione dei livelli ematici di LDH dopo 6 mesi di trattamento è risultata simile nei due gruppi. Inoltre, nessuno dei pazienti trattati con Ultomiris ha avuto una riacutizzazione dei sintomi durante questo periodo, rispetto ai 5 pazienti che avevano proseguito il trattamento con Eculizumab.
Un terzo studio in corso ha evidenziato benefici analoghi di Ultomiris in 13 pazienti di età compresa tra 9 e 17 anni che non erano stati trattati in precedenza con un inibitore del complemento o erano stabilizzati da una terapia con Eculizumab. Dopo 6 mesi di trattamento, 3 dei 5 pazienti non-trattati in precedenza e 4 degli 8 pazienti già trattati in precedenza con Eculizumab presentavano livelli normali di LDH. In aggiunta, per 3 dei 5 pazienti precedentemente non-trattati e per tutti gli 8 pazienti precedentemente trattati non sono state necessarie trasfusioni di sangue durante il trattamento. La Società produttrice ha anche presentato dati a sostegno del fatto che il modo in cui il farmaco agisce e viene distribuito nell’organismo è simile nei bambini e negli adulti.
Un ulteriore studio condotto su 128 pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna ha dimostrato che Ultomiris somministrato per iniezione sottocutanea è efficace quando il medicinale è somministrato per infusione.

- Studi riguardo a sindrome emolitico uremica atipica - Ultomiris è risultato efficace nel ridurre i sintomi della sindrome emolitico uremica atipica in due studi principali. Gli studi hanno esaminato il numero di pazienti che hanno raggiunto una risposta di microangiopatia trombotica MAT ) completa, ossia pazienti con livelli piastrinici e di enzima LDH entro un intervallo normale e un miglioramento minimo del 25% della creatinina sierica ( un marcatore della funzionalità renale ) nell’arco di 6 mesi di trattamento.
Nel primo studio 30 adulti e adolescenti su 56 ( 54% ) affetti da sindrome emolitico uremica atipica, che non erano stati precedentemente trattati con un inibitore del complemento, hanno ottenuto una risposta MAT completa.
Il secondo studio è stato condotto su bambini e adolescenti che non erano stati in precedenza trattati con un inibitore del complemento o che avevano ricevuto Eculizumab. In tale studio 14 pazienti su 18 ( 78% ) hanno mostrato una risposta MAT completa. Non erano disponibili dati sufficienti nei bambini di età inferiore ai 2 anni per dimostrare l’efficacia di Ultomiris nei bambini di peso inferiore a 10 kg.

- Studi riguardo a miastenia gravis generalizzata: Ultomiris è stato confrontato con placebo in uno studio principale condotto su 175 pazienti adulti che presentavano sintomi nonostante fossero stati sottoposti a un trattamento standard per la malattia. Il trattamento con Ultomiris ha migliorato i sintomi dei pazienti e la loro capacità di eseguire le attività quotidiane sulla base di un sistema di punteggio standard denominato MG-ADL, che misura l’effetto della malattia sulle attività quotidiane dei pazienti. La scala è compresa tra 0 e 24, dove punteggi più alti indicano sintomi più gravi. Dopo 26 settimane Ultomiris ha ridotto di 3,1 punti il punteggio MG-ADL, mentre il placebo ha determinato una riduzione di 1,4 punti.

- Studi riguardo a disturbi dello spettro della neuromielite ottica: Uno studio ( in corso ) condotto su 58 adulti affetti da disturbi dello spettro della neuromielite ottica con anticorpi AQP4 ha dimostrato l’efficacia di Ultomiris nell’aumentare la durata dell’intervallo di tempo tra le recidive ( riacutizzazioni dei sintomi dovuti a disturbi dello spettro della neuromielite ottica ). Durante la prima fase dello studio, che è durata tra 50 settimane e 2,5 anni ( a seconda del momento in cui un paziente è entrato per la prima volta nello studio ), non si sono verificate riacutizzazioni dei sintomi nei pazienti trattati con Ultomiris.

Gli effetti indesiderati più comuni di Ultomiris ( che possono riguardare più di 1 persona su 10 ) sono: diarrea, nasofaringite ( infiammazione del naso e della gola ), infezioni delle vie respiratorie superiori ( infezioni del naso e della gola ) e cefalea.
L’effetto indesiderato più grave è l’infezione meningococcica, un’infezione batterica provocata da Neisseria meningitidis che può causare meningite e avvelenamento del sangue.

I pazienti trattati con Ultomiris sono più inclini alle infezioni, inclusa la malattia meningococcica grave; pertanto Ultomiris non deve essere usato in pazienti con infezione meningococcica in corso.
Non deve essere utilizzato nei pazienti che non sono stati vaccinati contro questa infezione, a meno che non stiano assumendo antibiotici idonei a ridurne il rischio.
I pazienti devono assumere antibiotici per 2 settimane dopo essere stati vaccinati.

L’efficacia di Ultomiris è pari a quella di Eculizumab nel trattare i pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna, nel ridurre la distruzione degli eritrociti e nell’ovviare alla necessità di trasfusioni. Anche se non erano disponibili dati relativamente a pazienti di peso inferiore a 30 kg, era atteso che i benefici fossero simili in questi pazienti; il dosaggio in quelli di peso almeno pari a 10 kg potrebbe essere basato su quello della sindrome emolitico uremica atipica e su ulteriori prove ascrivibili ad altri studi.
Per quanto riguarda la sindrome emolitico uremica atipica, Ultomiris non è stato messo a confronto con Eculizumab; tuttavia, l’Agenzia europea per i medicinali, EMA, ha concluso, sulla base dei dati forniti, che i benefici per adulti e bambini di peso almeno pari a 10 kg fossero clinicamente significativi. L’Agenzia ha inoltre osservato che Ultomiris ha un regime posologico più pratico rispetto a Eculizumab, in quanto prevede un’infusione ogni 8 settimane anziché ogni 2 settimane. Relativamente alla sicurezza, Ultomiris ha effetti indesiderati simili a quelli di Eculizumab.
Nella MGg Ultomiris è risultato più efficace del placebo nel controllare i sintomi della malattia sulla base dei risultati di studi che hanno misurato come i pazienti e i medici valutavano il trattamento secondo l’impatto della malattia in termini di capacità di eseguire le attività quotidiane. L’Agenzia ha inoltre concluso che i pazienti trattati con Ultomiris avevano minori probabilità di manifestare un peggioramento della malattia e di avere bisogno del ricovero ospedaliero o di un trattamento con medicinali di soccorso rispetto a quelli trattati con placebo. Per quanto riguarda la sicurezza non sono stati individuati nuovi effetti indesiderati quando Ultomiris è stato impiegato per il trattamento di pazienti con miastenia gravis generalizzata.
Nel caso di NMOSD, Ultomiris si è dimostrato efficace nell'aumentare il tempo che intercorre tra le recidive; gli effetti indesiderati sono simili a quelli osservati per gli altri usi del medicinale.
Sulla base di queste considerazioni l’Agenzia ha deciso che i benefici di Ultomiris sono superiori ai rischi.

La Società che commercializza Ultomiris garantirà che il medicinale sia disponibile per i pazienti solo quando gli operatori sanitari avranno dichiarato per iscritto che questi sono stati vaccinati o stanno ricevendo un trattamento antibiotico per prevenire la malattia meningococcica. ( Xagena2023 )

Fonte: EMA, 2023

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