Leucemia linfatica cronica / piccolo linfoma linfocitico in forma recidivante / refrattaria: Zanubrutinib migliora il beneficio della sopravvivenza libera da progressione rispetto a Ibrutinib. Dati di follow-up estesi dello studio di fase 3 ALPINE


Zanubrutinib ( Brukinsa ) ha continuato a dimostrare un miglioramento del beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto a Ibrutinib nel trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica ( CLL ) e linfoma a piccoli linfociti ( SLL ), in forma recidivante / refrattaria, secondo un follow-up esteso. sui dati dello studio di fase 3 ALPINE.

ALPINE è l'unico studio ad aver dimostrato la superiorità in termini di sopravvivenza libera da progressione in un confronto diretto tra inibitori di BTK.

Dopo un follow-up mediano di 39,0 mesi, Zanubrutinib ha mostrato benefici rispetto a Ibrutinib, riducendo il rischio di progressione della malattia del 32% ( hazard ratio, HR, 0,68; IC al 95%, 0,53-0,86; P = 0,0011 ).
Questo beneficio è stato osservato in tutti i sottogruppi, inclusi età, sesso, precedenti linee terapeutiche, stato della delezione 17p e/o della mutazione TP53 al basale, malattia bulky, stato della mutazione del gene IGHV al basale, stadio della malattia e cariotipo complesso.

Tra i pazienti con delezione 17p e/o mutazione TP53, Zanubrutinib ha ridotto il rischio di progressione della malattia del 48% ( HR, 0,52; IC al 95%, 0,33-0,83; P = 0,0047 ).
I tassi di sopravvivenza libera da progressione a 36 mesi con Zanubrutinib e Ibrutinib sono stati rispettivamente del 58,6% e del 41,3%. Questo beneficio è stato osservato, indipendentemente dallo stato della delezione 17p e/o della mutazione TP53 durante il follow-up esteso, con Zanubrutinib che ha ridotto il rischio di progressione della malattia del 23% ( HR, 0,77; IC al 95%, 0,59-1,01 ).

Il beneficio in termini di sopravvivenza libero da progressione con Zanubrutinib è stato confermato in un'analisi di sensibilità, progettata per includere solo gli eventi di progressione e morte che si sono verificati durante il trattamento attivo ( HR, 0,69; IC al 95%, 0,49-0,97; P = 0,031 ).

Il tasso di risposta globale ( ORR ) è rimasto più elevato con Zanubrutinib rispetto a Ibrutinib ( 85,0% vs 74,8%, rispettivamente; P = 0,001 ).
Le risposte con remissione completa ( CR ) / remissione completa con recupero della conta incompleta ( CRi ) a Zanubrutinib e Ibrutinib si sono approfondite ( 10,4% vs 7,1%, rispettivamente) a 48 mesi.
I tassi di sopravvivenza globale a 36 mesi con Zanubrutinib e Ibrutinib sono stati rispettivamente dell'82,5% e del 79,6%, riducendo il rischio di morte del 25% con Zanubrutinib ( HR, 0,75; IC al 95%, 0,54-1,05; P = 0,098 ).

Il trattamento mediano con Zanubrutinib è stato di 38,3 mesi ( intervallo 0,4-54,9 ), rispetto a 35,0 mesi ( intervallo 0,1-58,4 ) con Ibrutinib.

Eventi avversi di grado da 3 a 5 si sono verificati rispettivamente nel 72,5% e 77,5% dei bracci Zanubrutinib e Ibrutinib, mentre eventi avversi di grado 5 sono stati osservati nel 12,7% e 12,3%.
Nel complesso, il 50,9% del braccio Zanubrutinib e il 59,0% del braccio Ibrutinib hanno manifestato effetti avversi gravi.

Reazioni avverse che hanno portato a riduzioni della dose si sono verificate nel 14,5% del braccio Zanubrutinib e nel 18,2% del braccio Ibrutinib, interruzioni della dose rispettivamente nel 60,5% e 62,0%, interruzione del trattamento nel 19,8% e 26,2% e ospedalizzazione nel 46,3% e 55,6 %.

Nonostante tassi di ipertensione simili in entrambi i bracci, la variazione della pressione arteriosa sistolica è stata inferiore con Zanubrutinib, mentre anche il profilo di sicurezza cardiaca è stato più favorevole con Zanubrutinib ( effetti avversi cardiaci, 24,7% vs 34,6%, rispettivamente ).
Le reazioni avverse cardiache gravi sono state inferiori con Zanubrutinib rispetto a Ibrutinib ( 3,4% vs 9,6%, rispettivamente ), tra cui fibrillazione atriale / flutter atriale ( 3 vs 13 ), fibrillazione ventricolare ( 0 vs 2 ) e sindrome coronarica acuta ( 3 vs 3 ), poiché così come un minor numero di eventi cardiaci fatali ( 0 vs 6 ).
Eventi cardiaci che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificati in 3 pazienti nel braccio Zanubrutinib e in 15 pazienti nel braccio Ibrutinib.

Nello studio randomizzato multinazionale di fase 3 ALPINE, 652 pazienti con CLL/SLL recidivante / refrattaria dopo 1 o più trattamenti precedenti sono stati randomizzati a ricevere 160 mg di Zanubrutinib due volte al giorno oppure 420 mg di Ibrutinib al giorno fino a progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

I pazienti sono stati stratificati per età, area geografica, regione, refrattarietà e delezione 17p e/o mutazione TP53.
I principali criteri di inclusione comprendevano: malattia recidivante / refrattaria a 1 o più precedenti trattamenti sistemici per CLL/SLL, linfoadenopatia misurabile mediante TC ( tomografia computerizzata ) o MRI ( risonanza magnetica per immagini ) e trattamento per iwCLL ( International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ).
I pazienti sono stati esclusi se avevano ricevuto in precedenza una terapia con inibitori BTK e un trattamento con Warfarin o altri antagonisti della vitamina K.

Le caratteristiche demografiche e cliniche erano bilanciate al basale in entrambi i gruppi. L’età mediana era di 67 anni ( intervallo: 35-90 ) nel braccio Zanubrutinib e 68 anni ( intervallo: 35-89 ) nel braccio Ibrutinib, mentre la maggioranza era bianca ( 81% ).
Complessivamente, il 44,3% e il 45,8% dei pazienti, rispettivamente, avevano una malattia bulky, il 73,4% e il 74,2% avevano uno stato di immunoglobulina IGHV non-mutata e il 22,9% e il 23,1% avevano una delezione del cromosoma 17p, una mutazione TP53 o entrambe.
I pazienti hanno ricevuto una mediana di 1 linea di terapia precedente ( intervallo 1-12 ), con il 7,3% e il 9,2% dei pazienti nei bracci Zanubrutinib e Ibrutinib, rispettivamente, che hanno ricevuto più di 3 linee di terapia.
L'80% del braccio Zanubrutinib e il 76% del braccio Ibrutinib erano stati trattati in precedenza con chemioimmunoterapia.

Dopo un follow-up mediano di 29,6 mesi, Zanubrutinib ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto a Ibrutinib, riducendo il rischio di progressione della malattia del 35% ( HR, 0,65; IC al 95%, 0,49-0,86; P = 0,0024 ).
I tassi di PFS a 24 mesi sono stati rispettivamente del 78,4% e del 65,9%.

Tra i pazienti con delezione 17p e/o mutazione TP53, Zanubrutinib ha mostrato anche una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto a Ibrutinib, riducendo il rischio di progressione della malattia del 47% ( HR, 0,53; IC al 95%, 0,31-0,88 ).< bR>
Al follow-up esteso, 194 pazienti ( 59% ) erano in corso di trattamento con Zanubrutinib, rispetto a 152 ( 47% ) con Ibrutinib, dopo follow-up mediani di 40,3 mesi e 38,7 mesi, rispettivamente.
Nel braccio Zanubrutinib, 130 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse ( n = 69 ), progressione della malattia ( n = 51 ), sospensione ( n = 7 ) e persi al follow-up o altro ( n = 3 ), rispetto ai 172 pazienti persi nel braccio Ibrutinib a causa di effetti avversi ( n = 88 ), progressione della malattia ( n = 62 ), ritiro ( n = 15 ), decisione del medico ( n = 6 ) e persi al follow-up o altro ( n = 1). ( Xagena2023 )

Brown JR et al, Blood 2023;142 ( Supplement 1 ): 202 [ 65th American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting 2023 ]

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