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Umbralisib in associazione con Ibrutinib nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria o con linfoma a cellule del mantello

I pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria ad alto rischio o con linfoma a cellule del mantello spesso non traggono benefici duraturi dalla monoterapia con Ibrutinib ( Imbruvica ).
Si è ipotizzato che il doppio blocco della via del recettore delle cellule B sia tollerabile ed efficace. È stato studiato un inibitore fosfoinositide-3-chinasi-delta di nuova generazione ( PI3K-delta-i ), Umbralisib, più un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton ( BTKi ), Ibrutinib, nella leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria e nel linfoma a cellule del mantello.

È stato condotto uno studio multicentrico, di fase 1-1b su pazienti provenienti da 5 Centri negli Stati Uniti ( siti accademici e di comunità ).
I pazienti avevano 18 anni o più e soffrivano di leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria o linfoma a cellule del mantello, con un ECOG performance status uguale o inferiore a 2 e ricevevano Umbralisib per via orale una volta al giorno ( 400 mg, 600 mg o 800 mg ) e Ibrutinib per via orale una volta al giorno ( 420 mg per la leucemia linfatica cronica o 560 mg per il linfoma a cellule del mantello ) fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Gli endpoint primari erano la valutazione intention-to-treat della dose massima tollerata, la sicurezza, e le tossicità dose-limitanti.

Tra il 2014 e il 2018, sono stati arruolati 44 pazienti, di cui 42 hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio ( leucemia linfatica cronica, n=21; linfoma a cellule del mantello, n=21 ).

I pazienti avevano un'età media di 68 anni e avevano una mediana di due terapie precedenti.

Non sono state osservate tossicità dose-limitanti e non è stata raggiunta la dose massima tollerata di Umbralisib.
La dose raccomandata di fase 2 di Umbralisib quando è stato somministrato in associazione con Ibrutinib è stata di 800 mg una volta al giorno.

Gli eventi avversi più frequenti includevano diarrea ( 22 pazienti, 52%, il 10% dei quali di grado 3 ), infezione ( 21, 50%, il 17% di grado 3-4 ) e transaminite ( 10, 24%, il 2% di grado 3 ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 12 pazienti ( 29% ) e hanno incluso l'aumento della lipasi, fibrillazione atriale, ipofosfatemia, insufficienza surrenalica, transaminite e infezioni.

Umbralisib più Ibrutinib è ben tollerato e attivo nella leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria e nel linfoma a cellule del mantello, con una dose di fase 2 raccomandata di Umbralisib 800 mg una volta al giorno.
Questi sono i primi dati clinici su un doppietto di inibitori BTK e PI3K-delta nelle neoplasie a cellule B, e i risultati suggeriscono che questo approccio sia fattibile e meritevole di ulteriori studi. ( Xagena2019 )

Davids MS et al, Lancet Haematology 2019; 6: 38-47

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