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Venetoclax per la leucemia linfatica cronica in progressione dopo Ibrutinib

La terapia mirata alla tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ) con Ibrutinib ( Imbruvica ) ha trasformato il trattamento della leucemia linfatica cronica.
Tuttavia, i pazienti refrattari o recidivanti dopo la terapia con Ibrutinib hanno esiti negativi.

Venetoclax ( Venclyxto ) è un inibitore selettivo, biodisponibile per via orale, di BCL-2 attivo in pazienti precedentemente trattati con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria.
Sono state valutate l'attività e la sicurezza di Venetoclax nei pazienti con leucemia linfatica cronica refrattari o recidivanti durante o dopo la terapia con Ibrutinib.

In una analisi a interim di uno studio multicentrico, in aperto, non-randomizzato, di fase 2, sono stati arruolati pazienti di età a partire da 18 anni con una diagnosi documentata di leucemia linfatica cronica secondo i criteri IWCLL del 2008 e un ECOG performance score di 2 o inferiore.
Tutti i pazienti avevano una malattia recidivante o refrattaria dopo un precedente trattamento con un inibitore della via di segnalazione BCR.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening per la trasformazione di Richter, e sono stati esclusi i casi confermati dalla biopsia.
I pazienti eleggibili hanno ricevuto Venetoclax per via orale, a partire da 20 mg al giorno con aumento graduale della dose nell'arco di 5 settimane a 400 mg al giorno.
I pazienti con malattia in rapida progressione hanno ricevuto un programma di dosaggio accelerato ( a 400 mg al giorno alla settimana 3 ).

L'endpoint primario era la risposta globale, definita come la proporzione di pazienti con una risposta globale secondo i criteri IWCLL.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Venetoclax sono stati inclusi nelle analisi di attività e sicurezza.

Tra il 2014 e il 2016, 127 pazienti precedentemente trattati con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria sono stati arruolati da 15 Centri negli Stati Uniti.
91 pazienti avevano ricevuto Ibrutinib come ultima terapia con inibitore di BCR prima dell'arruolamento, 43 dei quali erano stati arruolati nella coorte principale e 48 nella coorte di espansione reclutati successivamente dopo un emendamento del protocollo.

Al momento dell'analisi, il follow-up mediano era di 14 mesi per tutti e 91 i pazienti, 19 mesi per la coorte principale e 12 mesi per la coorte di espansione.
59 pazienti su 91 ( 65% ) hanno presentato una risposta globale, tra cui 30 pazienti su 43 ( 70% ) nella coorte principale e 29 su 48 pazienti ( 60% ) nella coorte di espansione.

I più comuni eventi avversi di grado 3 o 4 emergenti dal trattamento sono stati neutropenia ( 46 su 91 pazienti, 51% ), trombocitopenia ( 26, 29% ), anemia ( 26, 29% ), diminuzione della conta dei globuli bianchi ( 17, 19% ) e diminuzione della conta linfocitaria ( 14, 15% ).

17 pazienti su 91 ( 19% ) sono deceduti, di cui 7 a causa della progressione della malattia.
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

I risultati di questa analisi ad interim hanno mostrato che Venetoclax ha una attività clinica duratura e tollerabilità favorevole nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria la cui malattia è progredita durante o dopo la sospensione della terapia con Ibrutinib.
La durabilità della risposta a Venetoclax sarà valutata nell'analisi finale nel 2019. ( Xagena2018 )

Jones JA et al, Lancet Oncol 2018; 19: 65-75

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