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Farmacocinetica di Glivec ( Imatinib )

La farmacocinetica di Glivec è stata valutata in un intervallo di dosaggio da 25 a 1.000 mg. I profili farmacocinetici plasmatici sono stati analizzati il giorno 1 e il giorno 7 o il giorno 28, entro i quali le concentrazioni plasmatiche avevano raggiunto lo steady state.

Assorbimento

La biodisponibilità media assoluta per la formulazione in capsule è del 98%. Vi è una elevata variabilità tra i pazienti nei livelli plasmatici di AUC di Imatinib dopo una dose orale. Se somministrato con un pasto ad elevato contenuto di grassi, il tasso dell’assorbimento di Imatinib era ridotto in modo minimo ( riduzione dell’11% di Cmax e prolungamento di tmax di 1.5 ore ), con una lieve diminuzione dell’AUC ( 7.4% ) in rapporto alle condizioni di digiuno. Non è stato studiato l'effetto di un precedente intervento chirurgico sull'assorbimento del farmaco.

Distribuzione

Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di Imatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, era approssimativamente del 95%, principalmente all'albumina e alle glicoproteine alfa-acide, con un minimo legame alle lipoproteine.

Biotrasformazione

Il principale metabolita circolante nell'uomo è il derivato N-demetilato della Piperazina che mostra in vitro un'attività simile alla molecola da cui deriva. E' emerso che l'AUC plasmatica di questo metabolita è soltanto il 16% dell’AUC di Imatinib. Il legame con le proteine plasmatiche del metabolita N-demetilato è simile a quello del composto originale. Imatinib e il metabolita N-demetilato erano insieme responsabili circa del 65% della radioattività in circolo ( AUC(0-48h) ). Il resto della radioattività in circolo era da ricondurre ad un numero di metaboliti minori.
I risultati in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 era il maggiore enzima umano P450 che catalizza la biotrasformazione di Imatinib.
Di tutto un gruppo di potenziali co-medicazioni ( Paracetamolo, Aciclovir, Allopurinolo, Amfotericina, Citarabina, Eritromicina, Fluconazolo, Idrossiurea, Norfloxacina, Penicillina V ), solamente Eritromicina ( IC50 50 mcM ) e Fluconazolo ( IC50 118 mcM ) hanno mostrato una inibizione del metabolismo di Imatinib che poteva essere clinicamente rilevante.
Imatinib in vitro si è rivelato un inibitore competitivo dei substrati marcati per il CYP2C9, il CYP2D6 ed il CYP3A4/5. I valori Ki nei microsomi epatici umani erano rispettivamente 27, 7.5 e 7.9 μmol/l.
Le concentrazioni plasmatiche massime di Imatinib nei pazienti sono di 2–4 mcmol/l, ed è dunque possibile una inibizione metabolica mediata dal CYP2D6 e/o dal CYP3A4/5 dei farmaci somministrati in associazione.
Imatinib non interferisce nella biotrasformazione del 5-Fluorouracile ma inibisce il metabolismo del Paclitaxel, come conseguenza della inibizione competitiva del CYP2C8 ( Ki = 34.7 mcM ). Questo valore Ki è ben più elevato dei livelli plasmatici di Imatinib attesi nei pazienti e non ci si attende quindi alcuna interazione con la somministrazione in associazione di 5-Fluorouracile o del Paclitaxel e di Imatinib.

Eliminazione

In base al recupero del/dei composto/i dopo una dose orale di Imatinib marcata con 14C, approssimativamente l’81% della dose era recuperata entro 7 giorni nelle feci ( 68% della dose ) e nelle urine ( 13% della dose ). Il 25% della dose era costituito da Imatinib invariato ( 5% urina, 20% feci ), il resto era rappresentato da metaboliti.

Farmacocinetica plasmatica

A seguito di somministrazione orale in volontari sani, il t½ era approssimativamente di 18 ore, suggerendo che la dose giornaliera unica è appropriata. L’aumento dell’AUC medio in seguito all’aumento della dose era lineare e proporzionale alla dose nel range di 25–1.000 mg di Imatinib dopo la somministrazione orale. La cinetica dell’Imatinib non ha subito variazioni in caso di dosaggio ripetuto e l’accumulo è stato di 1.5–2.5 volte quello che si verifica allo steady-state dopo una dose unica giornaliera.

Farmacocinetica nei pazienti con GIST

Nei pazienti con GIST ( tumori stromali gastrointestinali ) l'esposizione allo steady-state era 1.5 volte superiore rispetto a quella osservata per i pazienti con LMC ( leucemia mieloide cronica ) con lo stesso dosaggio ( 400 mg al giorno ). Sulla base delle analisi preliminari della farmacocinetica di popolazione nei pazienti con GIST, erano tre le variabili ( albumina, WBC e bilirubina ) che hanno mostrato di possedere una correlazione statisticamente significativa con la farmacocinetica di Imatinib. Una diminuzione dei valori di albumina ha causato una riduzione della clearance ( CL/f ); e maggiori livelli di WBC hanno portato a una riduzione della CL/f. Tuttavia, queste correlazioni non sono sufficientemente marcate da giustificare un adattamento della dose. In questa popolazione di pazienti, la presenza di metastasi epatiche potrebbe potenzialmente portare ad Una insufficienza epatica e a un ridotto metabolismo.

Farmacocinetica di popolazione

Dall’analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti con leucemia mieloide cronica è emerso un limitato effetto dell’età sul volume di distribuzione ( aumento del 12% in pazienti di età maggiore di 65 anni ). Questa variazione non è ritenuta clinicamente significativa.
L’effetto del peso corporeo sulla clearance dell’Imatinib è tale che, per un paziente di 50 kg di peso, la clearance media prevista è 8.5 l/ora, mentre per un paziente di 100 kg di peso, la clearance aumenterà fino a 11.8 l/ora. Queste variazioni non sono considerate sufficienti per permettere un aggiustamento della dose in base ai chilogrammi di peso corporeo.
Il sesso non ha alcun effetto sulla cinetica dell’Imatinib.

Farmacocinetica nei bambini

Come nei pazienti adulti, Imatinib è stato rapidamente assorbito nei pazienti pediatrici dopo somministrazione orale in studi sia di fase I che di fase II. Somministrando a bambini dosi di 260 e di 340 mg/m2/die si è raggiunta una esposizione simile a quella ottenuta negli adulti trattati rispettivamente con dosi di 400 mg e di 600 mg.
Il confronto di AUC(0-24) sui livelli del giorno 8 e del giorno 1 alla dose di 340 mg/m2/die ha evidenziato un accumulo del farmaco di 1.7 volte rispetto a quello che si verifica dopo somministrazione ripetuta della dose unica giornaliera.
Sulla base di un’analisi combinata della farmacocinetica di popolazione in pazienti pediatrici con patologie ematologiche ( leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica acuta Ph+, o altre patologie ematologiche trattate con Imatinib ), la clearance di Imatinib aumenta con l’aumentare della superficie corporea ( body surface area, BSA ). Dopo la correzione per l’effetto della BSA, altri fattori demografici quali l’età, il peso corporeo e l’indice di massa corporea non hanno dimostrato effetti clinicamente significativi sulla esposizione di Imatinib.
L’analisi ha confermato che l’esposizione di Imatinib nei pazienti pediatrici che ricevono 260 mg/m2 una volta al giorno ( non superando i 400 mg una volta al giorno ) o 340 mg/m2 una volta al giorno ( non superando i 600 mg una volta al giorno ) era simile a quella nei pazienti adulti che ricevevano Imatinib 400 mg o 600 mg una volta al giorno.

Compromissione della funzione degli organi

Imatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni. I pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve e moderata sembrano avere una maggiore esposizione plasmatica rispetto a quella osservata in pazienti con funzionalità renale normale. L’aumento è da 1.5 a 2 volte circa, corrispondente a un innalzamento di 1.5 volte della alfa-1-glicoproteina acida ( AGP ) plasmatica, a cui Imatinib si lega fortemente.
La clearance di Imatinib come farmaco libero è probabilmente simile tra i pazienti con funzionalità renale compromessa e normale poichè l’escrezione renale rappresenta solo una via di eliminazione minore di Imatinib.
Anche se i risultati delle analisi farmacocinetiche hanno mostrato che c’è una considerevole variazione inter-soggetti, l’esposizione media a Imatinib non è risultata aumentata nei pazienti con diversi gradi di disfunzione epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. ( Xagena )

Fonte: EMA, 2016 ( Link )

Xagena_OncoFarmacologia_2016