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Nivolumab, Nivolumab - Ipilimumab e inibitori della tirosin-chinasi di VEGFR come trattamento di prima linea per il carcinoma a cellule chiare metastatico: studio BIONIKK

In precedenza era stato riportato un classificatore di espressione genica a 35 geni in grado di identificare quattro gruppi di carcinoma a cellule chiare ( da ccrcc1 a ccrcc4 ) con diversi microambienti tumorali e sensibilità a Sunitinib ( Sutent ) nel carcinoma renale metastatico a cellule chiare.
I profili di efficacia potrebbero differire con Nivolumab e Nivolumab ( Opdivo ) - Ipilimumab ( Yervoy ).

Sono state valutate l'efficacia del trattamento e la tollerabilità di Nivolumab, Nivolumab-Ipilimumab e inibitori della tirosin-chinasi di VEGFR ( VEGFR-TKI ) nei pazienti in base ai gruppi molecolari del tumore.

Uno studio di fase 2 basato su biomarcatori, in aperto, non-comparativo, randomizzato, ha incluso pazienti provenienti da 15 ospedali universitari o centri per il tumore in Francia.
I pazienti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni, avevano un ECOG performance status di 0-2 e avevano un carcinoma a cellule chiare metastatico non-trattato in precedenza.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Nivolumab o Nivolumab-Ipilimumab ( gruppi ccrcc1 e ccrcc4 ) o un inibitore tirosinchinasico VEGFR o Nivolumab-Ipilimumab ( gruppi ccrcc2 e ccrcc3 ).
I pazienti assegnati a Nivolumab-Ipilimumab hanno ricevuto Nivolumab 3 mg/kg per via endovenosa più Ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per quattro dosi seguite da Nivolumab 240 mg per via endovenosa ogni 2 settimane.

I pazienti assegnati a Nivolumab hanno ricevuto Nivolumab per via endovenosa 240 mg ogni 2 settimane.
I pazienti assegnati a un inibitore tirosin-chinasico VEGFR hanno ricevuto Sunitinib orale ( 50 mg/die per 4 settimane ogni 6 settimane ) o Pazopanib ( Votrient ) orale ( 800 mg al giorno in modo continuo ).

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) da parte dello sperimentatore secondo i criteri RECIST versione 1.1.
L'endpoint primario e la sicurezza sono stati valutati nella popolazione che ha ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Tra il 2017 e il 2019, 303 pazienti sono stati sottoposti a screening per l'idoneità, 202 dei quali sono stati assegnati in modo casuale al trattamento ( 61 a Nivolumab, 101 a Nivolumab-Ipilimumab, 40 a VEGFR-TKI ).

Nel gruppo Nivolumab, 2 pazienti sono stati esclusi a causa di un evento avverso grave prima della prima dose in studio e un paziente è stato escluso dalle analisi a causa di una diagnosi errata.
Il follow-up mediano è stato di 18.0 mesi.

Nel gruppo ccrcc1, sono state osservate risposte obiettive in 12 pazienti su 42 ( 29% ) con Nivolumab e in 16 su 41 pazienti ( 39% ) con Nivolumab-Ipilimumab ( odds ratio, OR=0.63 ).
Nel gruppo ccrcc4, le risposte obiettive sono state osservate in 7 pazienti su 16 ( 44% ) con Nivolumab e 9 su 18 pazienti ( 50% ) con Nivolumab-Ipilimumab ( OR=0.78 ).

Nel gruppo ccrcc2, sono state osservate risposte obiettive in 18 pazienti su 36 ( 50% ) con gli inibitori tirosinchinasici VEGFR e in 19 su 37 pazienti ( 51% ) con Nivolumab-Ipilimumab ( OR=0.95 ).

Nel gruppo ccrcc3, non sono state osservate risposte obiettive nei 4 pazienti che hanno ricevuto un inibitore VEGFR e in 1 su 5 pazienti ( 20% ) che hanno ricevuto Nivolumab-Ipilimumab.

Gli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento più comuni sono stati: insufficienza epatica e aumento della lipasi ( 2 su 58 per entrambi, 3% ) con Nivolumab, aumento della lipasi e disturbi epatobiliari ( 6 su 101 per entrambi, 6% ) con Nivolumab-Ipilimumab, e ipertensione ( 6 su 40, 15% ) con un inibitore VEGFR.

Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 2 pazienti ( 3% ) nel gruppo Nivolumab, 38 ( 38% ) nel gruppo Nivolumab-Ipilimumab e in 10 pazienti ( 25% ) nel gruppo inibitore VEGFR.

3 decessi sono risultati correlati al trattamento: uno dovuto a epatite fulminante con Nivolumab-Ipilimumab, un decesso per insufficienza cardiaca con Sunitinib e uno per microangiopatia trombotica con Sunitinib.

È stata dimostrata la fattibilità e l'effetto positivo di una selezione prospettica dei pazienti in base al fenotipo molecolare del tumore per scegliere il trattamento più efficace tra Nivolumab con o senza Ipilimumab e un inibitore tirosinchinasico VEGFR nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule chiare metastatico. ( Xagena2022 )

Vano YA et al, Lancet Oncology 2022; 23: 612-624

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