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Tumore polmonare non-a-piccole cellule: trattamento della resistenza agli inibitori tirosin-chinasici EGFR - Lineeguida AIOT 2023

La maggior parte dei pazienti con carcinoma del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) e mutazione di EGFR trattati in prima linea con inibitori tirosin-chinasici ( TKI ) di prima o seconda generazione ( Gefitinib, Erlotinib, Afatinib ), dopo una mediana di circa 9-13 mesi sviluppa una resistenza al trattamento.
La principale causa di resistenza acquisita è la comparsa di una nuova mutazione puntiforme di EGFR ( p.Thr790Met, o T790M ) che è responsabile di circa il 50% delle progressioni.

Osimertinib è un inibitore orale di EGFR di terza generazione, sviluppato nell’ambito degli studi definiti AURA, che ha riportato una buona attività in studi di fase I e II nei pazienti con la mutazione di resistenza T790M.
Lo studio di fase III, AURA3, ha arruolato 419 pazienti con tumore NSCLC avanzato in progressione dopo una prima linea con anti-EGFR di prima o seconda generazione e con presenza della mutazione T790M. I pazienti erano randomizzati a ricevere Osimertinib ( 80 mg/die ) versus chemioterapia con sale di Platino più Pemetrexed, seguito da Pemetrexed di mantenimento. La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana, obiettivo primario, è risultata di 10.1 mesi nel braccio Osimertinib rispetto 4.4 mesi della chemioterapia ( hazard ratio, HR 0.30; IC 95% 0.23-0.41; p minore di 0.001 ). Il vantaggio nella sopravvivenza libera da progressione è stato osservato in tutti i sottogruppi, incluso quello dei pazienti con metastasi cerebrali ( n = 144 ). Nessuna differenza statisticamente significativa è stata invece osservata per la sopravvivenza globale ( OS ) ( 26.8 vs 22.5 mesi, HR 0.87, IC 95% 0.67-1.12 ). La risposta obiettiva ( ORR ) è stata del 71% versus 31%, rispettivamente. Osimertinib ha migliorato i sintomi correlati alla malattia in modo significativa rispetto alla chemioterapia. Il profilo di tossicità di Osimertinib è risultato migliore, con un’incidenza di eventi avversi di grado 3-4 del 23% versus il 47% riportato con la chemioterapia. Le tossicità più frequenti riportate con l’osimertinib sono state: la diarrea ed il rash cutaneo. Nello studio la determinazione della presenza della T790M era stata fatta su ri-biopsia tessutale ma era prevista anche la sua valutazione su DNA tumorale circolante.
Il vantaggio di Osimertinib si è confermato anche nel sottogruppo di pazienti positivo per T790M su DNA tumorale circolante. Pertanto, qualora non fosse possibile una ri-biopsia tessutale, la biopsia liquida è raccomandata per la selezione dei pazienti al trattamento con Osimertinib.

Osimertinib è rimborsato per il trattamento dei pazienti affetti da tumore NSCLC in progressione agli anti-EGFR di prima e seconda generazione per la presenza di mutazione T790M. Tuttavia, a seguito dell’approvazione e la raccomandazione di Osimertinib nella prima linea di trattamento nel tumore NSCLC con mutazioni di EGFR, saranno sempre meno i pazienti che riceveranno un anti-EGFR di prima o seconda generazione.
Una diretta conseguenza è quindi la necessità di utilizzare una chemioterapia a base di Platino nella seconda linea di trattamento.

Per migliorare quindi i risultati limitati di questo standard chemioterapico, diversi studi sono stati condotti per valutare invece il ruolo della immunoterapia. Se la immunoterapia con anti-PD1 e anti-PD-L1 in monoterapia non ha dimostrato dati di efficacia ed è quindi riservata solo all’esaurimento delle opzioni terapeutiche disponibili, maggiori aspettative erano riposte negli studi di combinazione.

Due studi di fase 3, CheckMate 722 e KEYNOTE-789, hanno valutato la combinazione della doppietta di Platino e Pemetrexed con la immunoterapia ( Nivolumab e Pembrolizumab rispettavimente, rispetto a placebo ), nei pazienti con mutazione di EGFR in progressione ad Osimertinib, senza ottenere beneficio in termini di sopravvivenza.

Gli unici risultati positivi, dopo quelli nell’analisi di sottogruppo dello studio IMpower150 che suggerivano un trend di vantaggio nella sopravvivenza globale nei pazienti con mutazioni di EGFR trattati con la quadripletta Carboplatino Paclitaxel Atezolizumab e Bevacizumab ( OS: 29.4 versus 18.1 mesi, HR 0.60, IC 95% 0.31-1.14 ), si sono ottenuti appunto dalla combinazione di chemioterapia, immunoterapia e antiangiogenico, nello studio ORIENT-31.

Lo studio ORIENT-31, specificatamente disegnato nei pazienti con mutazione di EGFR, ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza senza progressione ( PFS: 6.9 versus 4.3 mesi, HR 0.46, IC 95% 0.34-0.64 ) nei pazienti trattati con sale di Platino, Pemetrexed, Sintilimab ( anti-PD-1 ) e IBI305 ( biosimilare di Bevacizumab ), rispetto a quelli trattati con sola chemioterapia.

Diversi studi clinici sono in corso con rivalutazione molecolare della ri-biopsia acquisita alla progressione al fine di identificare i meccanismi di resistenza agli inibitori tirosin-chinasici di EGFR.
Dati di attività e sicurezza dell’associazione di Osimertinib con inibitori di MET in presenza di una resistenza mediata da una alterazione di MET sono stati pubblicati e presentati, e studi di fase III sono in corso.

Inoltre, la possibilità di trasformazione istologica in carcinoma a piccole cellule o carcinoma squamoso andrebbero indagate, al fine di poter identificare il miglior regime di trattamento da attuare.

Nell’ottica di prolungare il più possibile il beneficio ottenuto dall’utilizzo degli inibitori tirosin-chinasici di EGFR, si inserisce il concetto di proseguimento della terapia a bersaglio molecolare oltre la progressione. In particolare, quando ci si trovi di fronte ad una oligoprogressione, l’utilizzo di approcci locoregionali proseguendo il trattamento biologico ha dimostrato, seppur in casistiche retrospettive, un beneficio in termini di prolungamento della sopravvivenza libera da progressione post-terapia locale, sia con inibitori di prima e seconda generazione che con Osimertinib e rimane pertanto un approccio da considerare in tutti i casi di oligoprogressione, ad andamento clinico indolente, soprattutto in assenza di una valida alternativa terapeutica. ( Xagena2023 )

Fonte: Lineeguida 2023 del trattamento del tumore polmonare non-a-piccole cellule - AIOT

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