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Studio randomizzato di fase 3 CA209067 di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab o di Nivolumab in monoterapia versus Ipilimumab come monoterapia

La sicurezza e l'efficacia di Nivolumab ( Opdivo ) in associazione a Ipilimumab o Nivolumab versus Ipilimumab in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato ( non-resecabile o metastatico ) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco ( CA209067, anche noto come CheckMate 067 ).
Le differenze tra i due gruppi di trattamento contenenti Nivolumab sono state valutate in maniera descrittiva.

Lo studio ha incluso i pazienti adulti con melanoma confermato non-resecabile di stadio III o stadio IV. I pazienti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1. Sono stati arruolati i pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica antitumorale per il melanoma non-resecabile o metastatico. Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante era consentita se era stata completata almeno 6 settimane prima della randomizzazione.
I pazienti con malattia autoimmune in atto, melanoma oculare / uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 945 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Nivolumab in associazione ad Ipilimumab ( n = 314 ), Nivolumab in monoterapia ( n = 316 ) o Ipilimumab in monoterapia ( n = 315 ). I pazienti nel braccio di associazione hanno ricevuto Nivolumab 1 mg/kg in un periodo di 60 minuti e Ipilimumab 3 mg/kg in un periodo di 90 minuti somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguite da Nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio Nivolumab in monoterapia hanno ricevuto Nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto Ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a Nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito dal placebo ogni 2 settimane.
La randomizzazione è stata stratificata per espressione di PD-L1 ( maggiore o uguale a 5% versus minore di 5% espressione sulla membrana della cellula tumorale ), stato BRAF e stadio M secondo il sistema di stadiazione AJCC ( American Joint Committee on Cancer ).

Il trattamento è continuato fino a quando è stato osservato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le rivalutazioni del tumore sono state condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e quindi ogni 6 settimane per il primo anno ed ogni 12 settimane successivamente.

Le misure di esito co-primario erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ). Sono stati inoltre valutati il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la durata della risposta ( DoR ).

Le caratteristiche al basale tra i tre gruppi di trattamento erano bilanciate. L'età mediana è stata pari a 61 anni ( range: 18-90 anni ), il 65% dei pazienti erano maschi ed il 97% erano bianchi. Il performance status ECOG è stato pari a 0 ( 73% ) o 1 ( 27% ). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio IV secondo AJCC ( 93% ); il 58% aveva una malattia M1c all'ingresso nello studio. Il 22% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante. Il 32% dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF positiva; il 26,5% dei pazienti aveva un'espressione del tumore sulla membrana cellulare PD-L1 maggiore o uguale a 5%. Il 4% dei pazienti aveva un'anamnesi di metastasi cerebrali ed il 36% dei pazienti aveva un livello di lattato deidrogenasi ( LDH ) al basale superiore al limite superiore della norma ( LSN ) all'ingresso nello studio. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i tre gruppi di trattamento. L'espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Un'analisi aggiuntiva è stata effettuata a un follow-up minimo di 36 mesi.
Una terapia sistemica successiva era stata ricevuta dal 31,8%, 44,3% e dal 62,2% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio in associazione, nel braccio Nivolumab in monoterapia e nel braccio Ipilimumab.
Un'immunoterapia successiva ( inclusa terapia anti-PD1, anticorpi anti-CTLA-4 o altra immunoterapia ) era stata ricevuta dal 14,6%, 29,1%, e 44,1% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio in associazione, nel braccio Nivolumab in monoterapia e nel braccio Ipilimumab. Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano Nivolumab hanno dimostrato un beneficio significativo in termine di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale e un maggiore tasso di risposta obiettiva rispetto ad Ipilimumab.

I risultati di sopravvivenza libera da progressione osservati a 18 mesi di follow-up e i risultati di tasso di risposta obiettiva e sopravvivenza globale a 28 mesi di follow-up sono stati dimostrati in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti, inclusi performance status ECOG al basale, stato BRAF, stadio M, età, anamnesi di metastasi cerebrali e livello di LDH al basale.
Questa osservazione è confermata con i risultati della sopravvivenza globale a un follow-up minimo di 36 mesi.

Nei 128 pazienti che hanno interrotto Nivolumab in associazione ad Ipilimumab a causa delle reazioni avverse dopo 18 mesi di follow-up, la sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 16,7 mesi ( IC 95%: 10,2; NA ).
Nei 131 pazienti che hanno interrotto l'associazione a causa delle reazioni avverse dopo 28 mesi di follow-up il tasso di risposta obiettiva è stato del 71% ( 93/131 ), con il 20% ( 26/131 ) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa, e la sopravvivenza mediana globale non è stata raggiunta.
Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano Nivolumab hanno dimostrato tassi di risposta obiettiva più elevati rispetto a Ipilimumab, indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1.

Dopo follow-up di 28 mesi, il tasso di risposta obiettiva era più elevato per l'associazione di Nivolumab ad Ipilimumab rispetto a Nivolumab in monoterapia per tutti i livelli di espressione tumorale di PD-L1, con la migliore risposta complessiva di risposta completa correlata a un miglioramento del tasso di sopravvivenza.

Dopo un follow-up di 28 mesi, la durata mediana della risposta per i pazienti con un livello di espressione tumorale PD-L1 maggiore o uguale a 5% non è stata raggiunta ( range: 0+ -31,6+ ) nel braccio trattato con l'associazione, non è stata raggiunta ( range: 2,8-30,6 ) nel braccio trattato con Nivolumab in monoterapia e non è stata raggiunta ( range: 1,4-30,6+ ) nel braccio trattato con Ipilimumab. Al livello di espressione tumorale PD-L1 minore di 5%, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta ( range: 0+ -33,3+ ) nel braccio trattato con l'associazione, non è stata raggiunta ( range: 0+ -32,3+ ) nel braccio trattato con Nivolumab in monoterapia e di 18,2 mesi ( range: 0,0+ -31,5+ ) nel braccio trattato con Ipilimumab in monoterapia. Non è possibile stabilire in modo affidabile un chiaro cut-off per l'espressione di PD-L1 quando si considerano gli esiti rilevanti della risposta tumorale, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.

I risultati delle analisi multivariate esplorative hanno identificato caratteristiche del paziente e del tumore ( performance status ECOG, stadio M, LDH al basale, status di mutazione BRAF, status PDL-1 e sesso ) che possono contribuire all'esito della sopravvivenza.

Efficacia secondo lo stato BRAF: dopo un follow-up di 18 mesi i pazienti positivi per la mutazione

BRAF [ V600 ] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere Nivolumab in associazione ad Ipilimumab avevano rispettivamente una sopravvivenza mediana senza progressione di 15,5 mesi ( IC 95%: 8,0; NA ) e di 11,3 mesi ( IC 95%: 8,3; 22,2 ), mentre quelli nel braccio Nivolumab in monoterapia avevano, rispettivamente, una sopravvivenza mediana libera da progressione di 5,6 mesi ( IC 95%: 2,8; 9,3 ) e di 7,1 mesi ( IC 95%: 4,9; 14,3 ).

Dopo un follow-up di 28 mesi di, i pazienti con mutazione BRAF [ V600 ] positiva ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere Nivolumab in associazione ad Ipilimumab avevano un tasso di risposta obiettiva di 67,6% ( IC 95%: 57,7; 76,6; n = 102 ) e 54,7% ( IC 95%: 47,8; 61,5; n = 212 ) rispettivamente, mentre i pazienti randomizzati a Nivolumab in monoterapia avevano un tasso di risposta obiettiva di 36,7% ( IC 95%: 27,2; 47,1; n = 98 ) e 48,2% ( IC 95%: 41,4; 55,0; n = 218 ), rispettivamente.

Dopo un follow-up di 28 mesi la sopravvivenza mediana globale non era stata raggiunta in nessuno dei bracci contenenti Nivolumab indipendentemente dallo status di BRAF.
L'hazard ratio per la sopravvivenza globale per Nivolumab in associazione ad Ipilimumab versus Nivolumab in monoterapia è stato pari a 0,71 ( IC 95%: 0,45; 1,13 ) per i pazienti con mutazione BRAF [ V600 ] positiva e 0,97 ( IC 95%: 0,74; 1,28 ) per i pazienti con tumori BRAF wild-type. ( Xagena2024 )

Fonte: EMA, 2024

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