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La FDA ha approvato Kymriah a base di Tisagenlecleucel per il linfoma follicolare recidivante o refrattario

La FDA ( Food and Drug Administration ) ha concesso l'approvazione accelerata a Kymriah ( Tisagenlecleucel ) per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante o refrattario dopo 2 o più linee di terapia sistemica.

La decisione si basa sui dati dello studio di fase 2 ELARA, in cui la terapia con cellule CAR-T ha prodotto un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) dell'86.2%, con una risposta completa ( CR ) valutata da un Comitato di revisione indipendente ( IRC ) del 66.0%, raggiungendo l'endpoint primario dello studio.
In particolare, sono state notate risposte robuste nei pazienti pesantemente pretrattati.

Sono stati arruolati nello studio internazionale di fase 2 a braccio singolo gli adulti di almeno 18 anni di età che presentavano un linfoma follicolare di grado 1, 2 o 3A, e malattia recidivante / refrattaria.
I pazienti non potevano avere evidenza di trasformazione istologica, né potevano aver ricevuto una precedente terapia anti-CD19 o essere stati precedentemente sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ).

I pazienti sono stati prima sottoposti a un periodo di screening che includeva aferesi e crioconservazione.
Dopo l'arruolamento, i pazienti hanno avuto la possibilità di ricevere una chemioterapia ponte. Questa è stata seguita da ristadiazione e da chemioterapia di linfodeplezione a base di Fludarabina a 25 mg/m2 al giorno per 3 giorni più Ciclofosfamide a 250 mg/m2 al giorno per 3 giorni o Bendamustina a 90 mg/m2 al giorno per 2 giorni.
I partecipanti hanno quindi ricevuto Tisagenlecleucel a dosi che variavano da 0.6 x 10(8) cellule T vitali CAR-positive a 6.0 x 10(8) cellule.

L'endpoint primario era il tasso di risposte complete secondo IRC.
Gli endpoint secondari comprendevano il tasso ORR, la durata della risposta ( DoR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la sopravvivenza globale ( OS ), la sicurezza e la cinetica cellulare.

Al cut-off dei dati del 28 settembre 2020, 98 pazienti sono stati arruolati nello studio e di questi pazienti tutti tranne 1 sono stati infusi con cellule CAR-T.
Tutti coloro che hanno ricevuto Tisagenlecleucel sono stati valutati per la sicurezza e 94 pazienti sono stati ritenuti valutabili per l'efficacia.

Il follow-up mediano per i 97 pazienti trattati e per i 94 pazienti nel set di efficacia è stato rispettivamente di 10.6 mesi ( range, 4.3-19.7 ) e di 10.9 mesi ( range, 4.3-19.7 ).

Ulteriori dati presentati durante il Meeting annuale ASCO 2021 hanno rivelato che con Tisagenlecleucel la durata mediana della malattia non è stata ancora raggiunta.
Tuttavia, la probabilità che un paziente responder continui a rispondere a 6 mesi o più è pari al 79% ( IC 95%, 66-87% ).
Dei 31 pazienti che hanno presentato una risposta parziale al trattamento, il 38.7% si è convertito in risposta completa; tutte le conversioni, ad eccezione di una, si sono verificate tra i mesi 3 e 6.
Inoltre, il tempo mediano per la successiva terapia anti-linfoma ricevuta non è stato ancora raggiunto.

La sopravvivenza mediana senza progressione ( IC 95%, 12.1 – non-valutabile ) e la sopravvivenza mediana globale ( IC 95%, non-valutabile – non-valutabile ) non erano ancora state raggiunte. Inoltre, il tasso di sopravvivenza PFS a 6 mesi è stato del 76% ( IC 95%, 65-84% ).

Il 99% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse di qualsiasi grado con la terapia CAR-T, e si è ritenuto che il 77.3% degli eventi avversi fosse correlato a Tisagenlecleucel.
Inoltre, il 41.2% dei pazienti ha manifestato un evento avverso grave con il 28.9% sospettato di essere correlato al farmaco in studio.
Il 76.3% dei pazienti ha riportato eventi avversi di grado 3 o 4, con il 45.4% di questi effetti ritenuti correlati al farmaco.
Le tossicità sono state gestite mediante Tocilizumab nel 34% dei pazienti e da corticosteroidi nel 6.4%.
Inoltre, il 48.5% dei pazienti ha manifestato la sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) e il 9.3% ha avuto reazioni avverse neurologiche. L'esordio mediano della sindrome CRS è stato di 4.0 giorni ( range, 1-14 ) e tutti i casi erano di basso grado.

Durante lo studio si sono verificati 3 decessi. ( Xagena2022 )

Fonte: FDA, 2022

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