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Ibrutinib nella macroglobulinemia di Waldenström precedentemente trattata

Le mutazioni MYD88 L265P e CXCR4 WHIM sono altamente prevalenti nella macroglobulinemia di Waldenstrom.
MYD88 L265P innesca la crescita delle cellule tumorali attraverso la tirosin-chinasi di Bruton, un bersaglio di Ibrutinib Imbruvica ).
Le mutazioni CXCR4 WHIM conferiscono resistenza in vitro a Ibrutinib.

È stato condotto uno studio prospettico di Ibrutinib in 63 pazienti sintomatici con macroglobulinemia di Waldenström che avevano ricevuto almeno un trattamento precedente, ed è stato studiato l'effetto delle mutazioni MYD88 e CXCR4 sugli esiti.

Ibrutinib a una dose giornaliera di 420 mg è stato somministrato per os fino a progressione della malattia o allo sviluppo di effetti tossici inaccettabili.

Dopo che i pazienti hanno ricevuto Ibrutinib, i livelli sierici mediani di immunoglobuline M ( IgM ) sono diminuiti da 3.520 mg per decilitro a 880 mg per decilitro, i livelli di emoglobina mediani sono passati da 10.5 g per decilitro a 13.8 g per decilitro, e il coinvolgimento del midollo osseo è diminuito dal 60% al 25% ( P minore di 0.01 per tutti i confronti ).

Il tempo mediano ad almeno una risposta minore è stato di 4 settimane.

Il tasso di risposta complessiva è stato del 90.5%, e il tasso di risposta maggiore è stato del 73.0%; tali tassi sono stati più alti tra i pazienti con MYD88 L265P CXCR4 WT ( con WT che indica wild-type ) ( 100% tasso di risposta globale e 91.2% tasso di risposta maggiore ), seguiti dai pazienti con MYD88 L265P CXCR4 WHIM ( 85.7% e 61.9%, rispettivamente ) e nei pazienti con MYD88 WT CXCR4 WT ( 71.4% e 28.6% ).

I tassi stimati di sopravvivenza libera da progressione a 2 anni e sopravvivenza globale tra tutti i pazienti sono stati, rispettivamente, pari a 69.1% e 95.2%.

Gli effetti tossici correlati al trattamento di grado 2 o superiore hanno incluso neutropenia ( nel 22% dei pazienti ) e trombocitopenia ( 14% ), più frequenti nei pazienti pesantemente pretrattati; sanguinamento postprocedurale ( 3% ); epistassi associata con l'uso di integratori di olio di pesce ( 3% ); e fibrillazione atriale associata a una storia di aritmia ( 5% ).

In conclusione, Ibrutinib è risultato molto attivo, associato a risposte durature e sicuro nei pazienti pretrattati con macroglobulinemia di Waldenstrom.
Lo stato delle mutazioni MYD88 e CXCR4 ha influenzato le risposte a questo farmaco. ( Xagena2015 )

Treon SP et al, N Engl J Med 2015;372:1430-1440

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