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Mutazione MYD88 L265P correlata alla macroglobulinemia di Waldenstrom: implicazioni diagnostiche

L’identificazione di specifiche mutazioni genetiche nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom può portare a progressi nella diagnosi e nel trattamento di questo linfoma linfoplasmacellulare.

Una variante a singolo nucleotide del gene MYD88 è stata trovata in 26 pazienti su 30 affetti da macroglobulinemia di Waldenstrom sottoposti a sequenziamento dell'intero genoma, ma in pochissimi pazienti con altri disordini linfoproliferativi delle cellule B.

MYD88 L265P può pertanto essere utile per distinguere il linfoma linfoplasmacellulare dal linfoma della zona marginale e dal mieloma multiplo.

La macroglobulinemia di Waldenström è una forma di linfoma indolente in cui vengono secrete le IgM; le cellule linfoplasmacellulari si inseriscono nel midollo osseo con conseguente alta viscosità ematica.

Alcuni casi di gammopatia IgM-associata di significato sconosciuto ( MGUS ), in cui IgM monoclonale è presente, ma il midollo osseo viene risparmiato, possono progredire fino alla macroglobulinemia di Waldenstrom e ad altri disordini delle cellule B, ma i trigger di progressione non erano stati identificati.

Inoltre, ritiene che in alcuni casi di linfoma linfoplasmacellulare esista una componente genetica, ma il difetto era sconosciuto.

Steven P. Treon, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, e colleghi hanno effettuato il sequenziamento dell'intero genoma di campioni provenienti da 30 pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom.

Due dei pazienti avevano un parente con la stessa diagnosi, e sette altri avevano una storia familiare di differenti disordini linfoproliferativi maligni delle cellule B.

Tra i pazienti con storia familiare di questi disordini, in tutti era presente la variante L265P di MYD88.

Il sequenziamento secondo il metodo di Sanger è stato impiegato per confermare i risultati del sequenziamento del genoma, e inoltre è stato usato per valutare l'espressione di MYD88 L265P in campioni di 24 pazienti aggiuntivi con malattia di Waldenstrom e più di 50 pazienti con altri tipi di linfoma e mieloma.

Sono state anche sequenziate le cellule mononucleate provenienti da 21 pazienti con MGUS IgM e da 15 individui sani.

Il secondo sequenziamento ha confermato la mutazione in MYD88 in 22 dei 24 pazienti addizionali con macroglobulinemia di Waldenström, e in 3 pazienti con forme non-IgM di linfoma, indicando che la variante era espressa nel 91% dei pazienti con tutti i tipi di linfoma linfoplasmacellulare.

Un numero ridotto di campioni di pazienti con MGUS IgM hanno mostrato espressione della variante MYD88.

La molecola espressa da MYD88 svolge un ruolo nella segnalazione tra i recettori toll-like ( TLR ) e il recettore per l'interleuchina-1.
Una volta stimolato, MYD88 upregola la via di segnalazione IRAK, che a sua volta attiva la via di segnalazione NF-kB, che è necessaria per la proliferazione delle cellule nella macroglobulinemia di Waldenström.

Il blocco di questa via di segnalazione da parte dell'inibitore del proteasoma Bortezomib ( Velcade ) si è dimostrato efficace anche nei casi refrattari di malattia di Waldenstrom.

Nel 17% dei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström, una seconda mutazione è stata identificata nel gene ARID1A. Questo gene regola proteine coinvolte nella trascrizione, ricombinazione e riparazione del DNA.
ARID1A agisce anche come un gene soppressore del tumore, e downregola la sua espressione, ed è stato correlato all’inadeguata risposta al trattamento con glucocorticoidi.

La presenza di mutazioni ARID1A nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom può quindi avere un significato prognostico, nonché implicazioni nel trattamento, dato l'uso di glucocorticoidi in molti regimi di trattamento nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom.

Rispetto ai pazienti che presentano solo mutazioni in MYD88, quelli con entrambi i tipi di mutazioni hanno caratteristiche più evidenti della malattia: più basso ematocrito, 26% vs 32% ( P=0.03 ), maggiore coinvolgimento del midollo osseo, 90% vs 50% ( P=0.08 ), bassa conta piastrinica, 168.000 vs 207.000/mm3 ( P=0.08 ). ( Xagena2012 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2012


Emo2012