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Ponatinib nel trattamento delle leucemie farmaco-resistenti

Uno studio di fase II ha mostrato che Ponatinib ( Iclusig ), un inibitore della chinasi di terza generazione, ha prodotto risposte maggiori in molti pazienti con leucemie farmaco-resistenti.
In base al sottotipo di malattia, i tassi di risposte citogenetiche ed ematologiche maggiori al trattamento giornaliero per via orale con il farmaco variavano dal 33% al 70% nello studio PACE dopo 1 anno.

Ponatinib è stato progettato per aggirare una delle più comuni mutazioni che conferisce resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi ( TKI ), la sostituzione gatekeeper T315I.

Ponatinib è considerato un pan-inibitore BCR-ABL perché è efficace contro tutte le forme native e mutanti della proteina BCR-ABL prodotta dal cromosoma Philadelphia ( Ph ), che causa leucemia mieloide cronica ( CML ) e leucemia linfoblastica acuta (ALL ) Ph-positiva.

Uno studio in aperto ha arruolato 449 pazienti che avevano precedentemente fallito il trattamento con altri inibitori della tirosin-chinasi.
La maggior parte dei pazienti ha mostrato resistenza a Imatinib, Dasatinib o Nilotinib.

Un totale di 270 pazienti aveva diagnosi di leucemia mieloide cronica in fase cronica, 85 in leucemia mieloide cronica in fase acuta, mentre 94 presentavano leucemia mieloide cronica in fase blastica o leucemia linfoblastica acuta Ph-positiva.

Le risposte citogenetiche o ematologiche maggiori sono state raggiunte con le terapie precedenti nel 15-26% dei pazienti.
Meno del 10% aveva raggiunto risposte molecolari maggiori nel corso di una precedente terapia.

Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dalle risposte citogenetiche ed ematologiche maggiori.

I tassi di risposta sono stati i seguenti:

a) leucemia mieloide cronica in fase cronica: 56%, con mutazione T315I 70%, con resistenza al inibitore della chinasi 51%;

b) leucemia mieloide cronica in fase acuta: 57%, con mutazione T315I 50%, con resistenza al inibitore della chinasi 58%;

c) leucemia mieloide cronica in fase blastica e leucemia linfoblastica acuta Ph+: 34%, con mutazione T315I 33%, con resistenza al inibitore della chinasi 35%.

Il 46% dei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica ha presentato risposte citogenetiche complete, e il 34% ha avuto risposte molecolari maggiori.
Il tempo mediano alla risposta è stato di 2.8 mesi per le risposte citogenetiche maggiori e di 5.5 mesi per le risposte molecolari.

Le risposte si sono anche mantenute nel tempo; il 91% dei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica ha mantenuto le risposte citogenetiche maggiori per 1 anno.
Nessuno dei pazienti con mutazioni T315I è andato incontro a recidiva durante il periodo di follow-up.

I tassi di risposta sono risultati più alti nei pazienti esposti a meno inibitori della tirosin-chinasi in precedenza, e in quelli con durata più breve della malattia.

Le reazioni avverse più comuni ( circa il 40% dei pazienti ) sono state: eruzioni cutanee, secchezza della cute, dolori addominali, mal di testa, costipazione.
La maggior parte di questi effetti sono stati di lieve entità.

La pancreatite di grado 3 o 4 nel 6% dei pazienti è stata la reazione avversa più grave riscontrata con Ponatinib. Tuttavia, solo un paziente ha dovuto interrompere il trattamento a causa di questa tossicità. ( Xagena2012 )

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Meeting, 2012


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