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Rituximab nel trattamento dell’artrite reumatoide e insorgenza di neutropenia

Un'analisi retrospettiva ha evidenziato che la neutropenia a esordio tardivo è un evento avverso clinicamente importante tra i pazienti con malattia reumatica trattati con Rituximab ( MabThera, Rituxan ), in quanto possono insorgere gravi infezioni.

Secondo i dati raccolti dai ricercatori del Karolinska Institute di Stoccolma, all’interno di una coorte di 209 pazienti trattati con questo farmaco che riduce le cellule B, 11 di loro ( 5% ) hanno sviluppato neutropenia almeno quattro settimane dopo l'inizio del trattamento; 7 di questi pazienti hanno richiesto ospedalizzazione e antibiotici per via endovenosa contro infezioni gravi.

Casi di neutropenia ad esordio tardivo erano stati precedentemente segnalati tra i pazienti con linfoma trattati con Rituximab; ci sono stati alcuni casi di bassa conta dei neutrofili tra i pazienti con patologie come l'artrite reumatoide e la vasculite in trattamento con questo anticorpo monoclonale.

Per approfondire l'incidenza e i potenziali fattori di rischio nella popolazione reumatica, sono state esaminate le cartelle cliniche dei pazienti trattati con Rituximab a partire da due anni prima del trattamento.

La neutropenia è stata definita come una conta assoluta dei neutrofili pari o inferiore a 1.5 x 109/l.

La condizione più comune era rappresentata dall'artrite reumatoide, diagnosticata in 162 pazienti.
Inoltre, 15 pazienti avevano lupus eritematoso sistemico, 13 granulomatosi di Wegener e un piccolo numero manifestava altre condizioni, come la dermatomiosite o l’artrite psoriasica.

La maggior parte dei pazienti presentava una malattia refrattaria e tutti stavano ricevendo un farmaco modificante la malattia in aggiunta a Rituximab; 8 degli 11 casi di neutropenia a esordio tardivo erano rappresentati da donne e l'età media era di 59 anni.

La più alta incidenza di neutropenia a esordio tardivo ( 23% ) è stata osservata nei pazienti con granulomatosi di Wegener, mentre è stata sviluppata dal 20% dei soggetti con lupus.
Per contro, solo il 3% dei pazienti con artrite reumatoide ha sviluppato neutropenia.

Tuttavia, il numero di pazienti con granulomatosi e lupus eritematoso era troppo ridotto per trarre conclusioni definitive sul rischio.
Sono necessari ulteriori studi per esaminare la possibilità di una specifica relazione malattia-farmaco in rapporto all’insorgenza di neutropenia a esordio tardivo.

Il tempo medio dal trattamento allo sviluppo di neutropenia è stato di 102 giorni e la durata media è stata di 9 giorni.
Tra i pazienti ricoverati, 6 avevano sepsi e uno aveva neutropenia febbrile.
A parte gli antibiotici, 6 pazienti hanno ricevuto anche fattori di stimolazione delle colonie granulocitarie.

Anche se la conta dei neutrofili è tornata alla normalità in tutti i pazienti, la neutropenia è persistita per 19-20 giorni in 3 dei pazienti non-trattati con il fattore stimolante le colonie; 5 pazienti sono stati sottoposti a un ulteriore ciclo di Rituximab dopo recidiva e uno di questi ha avuto un altro episodio di neutropenia.

Un campione di midollo osseo è stato prelevato da un singolo paziente durante un episodio di neutropenia. Questo ha dimostrato una riduzione della formazione di granulociti e la mancanza di maturazione oltre la fase di promielociti.

Quando i pazienti che avevano sviluppato neutropenia sono stati confrontati con i controlli, trattati anch’essi con Rituximab, ma la cui conta dei neutrofili era rimasta nella norma, non sono state riscontrate differenze nel numero di linfociti B al basale.

Tuttavia, a 6 mesi, tutti i pazienti neutropenici avevano ancora completa deplezione delle cellule B, rispetto a solo 2 dei 33 controlli ( P=0.002 ).

I livelli di IgM erano significativamente più bassi tra i casi a 6 mesi ( P=0.027 ), ma non sono state registrate variazioni nella conta delle cellule T o natural killer ( NK ) tra i pazienti e i controlli.

L'associazione tra deplezione profonda delle cellule B e bassi livelli di IgM nella neutropenia è risultato essere un aspetto interessante.

Un precedente studio aveva identificato un aumento del rischio di gravi infezioni tra i pazienti con artrite reumatoide con bassa conta IgG trattati con Rituximab.

È stata formulata l’ipotesi che l'incidenza di neutropenia a esordio tardivo sia stata probabilmente sottostimata, in quanto le conte ematiche sono state effettuate solo ad intervalli di 1 o 3 mesi, con possibili brevi periodi asintomatici con perdita di neutrofili.

Nei pazienti con linfoma trattati con chemioterapia che hanno sviluppato neutropenia a esordio tardivo non si è verificata una maggiore incidenza di infezioni; è stato riscontrato un aumento delle complicanze di tipo infettivo nei pazienti affetti da linfoma sottoposti a trapianto di cellule staminali.

Questi risultati indicano che la neutropenia a esordio tardivo nei pazienti con malattia reumatica potrebbe apportare un ulteriore rischio di infezioni gravi.
I meccanismi attraverso i quali Rituximab può causare neutropenia a esordio tardivo non sono ancora ben definiti. ( Xagena2011)

Fonte: Arthritis and Rheumatism, 2011


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