Effetti sinergici di PRIMA-1Met e Azacitidina nelle sindromi mielodisplastiche / leucemia mieloide acuta con mutazioni di TP53
Le sindromi mielodisplastiche e la leucemia mieloide acuta con mutazioni di TP53 sono caratterizzate da recidive frequenti, risposte scarse o di breve durata, e ridotta sopravvivenza con le terapie attualmente disponibili tra cui la chemioterapia e la 5-Azacitidina.
PRIMA-1Met ( APR-246 ) è un derivato metilato di PRIMA-1, che induce l'apoptosi nelle cellule tumorali umane attraverso il ripristino della funzione di transattivazione trascrizionale del mutante p53.
Uno studio ha mostrato che basse dosi di PRIMA-1Met da sole o in combinazione con 5-Azacitidina riattivano il percorso p53 e inducono un programma di apoptosi.
Funzionalmente, è emerso che PRIMA-1Met eserciti queste attività da solo e che si sinergizzi con la 5-Azacitidina nelle linee cellulari di sindromi mielodisplastiche / leucemia mieloide acuta TP53-mutate e nelle cellule primarie TP53-mutate da pazienti con sindromi mielodisplastiche / leucemia mieloide acuta.
Anche basse dosi di PRIMA-1Met da sole o in combinazione con 5-Azacitidina hanno mostrato una efficacia significativa in vivo.
Utilizzando una analisi trascrittomica, è stato scoperto che la sinergia di PRIMA-1Met associato a 5-Azacitidina era mediata dalla downregolazione della via FLT3 nelle cellule trattate farmacologicamente.
L'attivazione della via FLT3 da parte del ligando FLT3 ha invertito l'inibizione della proliferazione cellulare mediante PRIMA-1Met più 5-Azacitidina.
Questi dati hanno indicato che le sindromi mielodisplastiche / leucemia mieloide acuta con mutazione TP53 potrebbero essere meglio trattate con l'aggiunta di PRIMA-1Met ai trattamenti convenzionali. ( Xagena2019 )
Maslah N et al, Haematologica 2019; Online ahead of print
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