Fuga dal controllo del sistema immunitario delle cellule di leucemia mieloide acuta recidivata dopo trapianto allogenico


Come terapia di consolidamento per la leucemia mieloide acuta ( AML ), il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche fornisce un beneficio in parte per mezzo di un effetto immuno-mediato contro la leucemia.
Si è ipotizzato che la pressione selettiva immuno-mediata imposta dal trapianto allogenico possa causare distinti pattern di evoluzione del tumore nella malattia recidivante.

È stato eseguito un sequenziamento dell'esoma mediante arricchimento su campioni accoppiati ottenuti alla presentazione iniziale della leucemia mieloide acuta e alla ricaduta da 15 pazienti che hanno manifestato una recidiva dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche ( con trapianti da un fratello HLA-abbinato, donatore non-imparentato HLA-abbinato o donatore non-imparentato HLA-non-abbinato ) e da 20 pazienti che hanno avuto una recidiva dopo la chemioterapia

È stato eseguito il sequenziamento dell'RNA e citometria a flusso su un sottogruppo di questi campioni e su ulteriori campioni per la convalida.

Nel sequenziamento dell'esoma, lo spettro delle mutazioni acquisite e perse osservate con recidiva dopo il trapianto era simile allo spettro osservato con recidiva dopo la chemioterapia.
In particolare, la recidiva dopo il trapianto non era associata all'acquisizione di mutazioni specifiche per leucemia mieloide acuta precedentemente sconosciute o variazioni strutturali nei geni immuno-correlati.

Per contro, il sequenziamento dell'RNA di campioni ottenuti dopo la recidiva dopo il trapianto ha rivelato una disregolazione delle vie coinvolte nell'immunità adattativa e innata, compresa la down-regulation dei geni di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità ( HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQB1 e HLA-DRB1 ) a livelli da 3 a 12 volte inferiori rispetto ai livelli osservati nei campioni accoppiati ottenuti alla presentazione.

La citometria a flusso e l'analisi immunoistochimica hanno confermato una diminuita espressione di MHC di classe II alla recidiva in 17 pazienti su 34 che hanno presentato una recidiva dopo il trapianto.

Le evidenze hanno suggerito che il trattamento con Interferone-gamma potrebbe invertire rapidamente questo fenotipo nei blasti di leucemia mieloide acuta, in vitro.

In conclusione, la recidiva di leucemia mieloide acuta dopo il trapianto non è risultata associata all'acquisizione di mutazioni recidive-specifiche nei geni immuno-correlati.
Tuttavia, era associata alla disregolazione dei percorsi che possono influenzare la funzione immunitaria, compresa la down-regulation dei geni MHC di classe II, che sono coinvolti nella presentazione dell'antigene. Questi cambiamenti epigenetici possono essere reversibili con una terapia appropriata. ( Xagena2018 )

Christopher MJ et al, N Engl J Med 2018; 379: 2330-2341

Emo2018 Onco2018



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