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Vorinostat, un inibitore dell'istone deacetilasi, in combinazione con la radioterapia pelvica palliativa per il carcinoma gastrointestinale

È stato dimostrato che gli inibitori dell’istone deacetilasi ha un’attività di radiosensibilizzazione in modelli tumorali preclinici.

Uno studio di fase 1, PRAVO ( Pelvic Radiation and Vorinostat ) ha valutato l’uso di Vorinostat ( Zolinza ) combinato con la radioterapia pelvica palliativa per carcinoma gastrointestinale.

Nel periodo 2007-2009, pazienti idonei con carcinoma confermato dal punto di vista istologico, che avevano in programma di ricevere radiazioni pelviche palliative alla dose di 30 Gy in frazioni giornaliere di 3 Gy nel corso di 2 settimane, sono stati arruolati in coorti con dosaggi crescenti di Vorinostat.

Vorinostat è stato somministrato per via orale una volta al giorno, 3 ore prima di ciascuna frazione di radioterapia, a diverse dosi: 100 mg ( n=1 ), 200 mg ( n=4 ), 300 mg ( n=6 ) e 400 mg ( n=6 ).

Gli endpoint includevano sicurezza, tollerabilità ed attività biologica ( acetilazione dell’istone del tumore ).

Un paziente ha ritirato il consenso dopo 1 giorno di trattamento e di conseguenza sono rimasti 16 pazienti valutabili per la tollerabilità.

La maggior parte degli eventi avversi registrati sono stati di grado 1 e 2; i più comuni sono stati: fatigue ( tutti i pazienti ) ed eventi gastrointestinali ( tutti i pazienti ).

Gli eventi avversi di grado 3 hanno incluso fatigue ( n=5 ), anoressia ( n=3 ), diarrea ( n=2 ), iponatremia ( n=1 ), ipocalemia ( n=1 ) e rash acneiforme ( n=1 ).

Di questi, gli eventi di grado 3 correlati al trattamento ( cioè la tossicità dose-limitante ) sono stati osservati in 1 su 6 pazienti trattati con Vorinostat 300 mg una volta al giorno ( fatigue e anoressia ) e in 2 su 6 pazienti trattati con Vorinostat a 400 mg una volta al giorno ( 2 eventi di diarrea e 1 ciascuno di fatigue, anoressia, iponatremia e ipocalemia ).

La dose massima tollerata di Vorinostat in combinazione con radioterapia palliativa è stata quindi fissata a 300 mg una volta al giorno.

È stata osservata iperacetilazione istonica, segno dell’attività biologica di Vorinostat.

In conclusione, Vorinostat può essere combinato in modo sicuro con radioterapia pelvica palliativa a breve termine.
Questo studio mette in luce l’uso potenziale di inibitori dell’istone deacetilasi con radiazione e suggerisce studi su Vorinostat nella radioterapia pelvica curativa a lungo termine, per esempio come una componente della chemioradioterapia pre-operatoria per tumore del retto. ( Xagena2010 )

Ree AH et al, Lancet Oncol 2010; 11: 459-464



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