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Dubbi dell’FDA sulla sicurezza di Denosumab

I funzionari dell’Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) hanno espresso preoccupazione riguardo al fatto che Denosumab ( Prolia ), il farmaco biologico sperimentale per l'osteoporosi, possa aumentare il rischio di gravi infezioni mediante la sua azione su un importante modulatore del sistema immunitario.

L'FDA ritiene anche che Denosumab potrebbe ritardare la guarigione delle fratture. Alcuni dati suggeriscono che potrebbe anche favorire lo sviluppo e la progressione dei tumori.

Denosumab è un anticorpo monoclonale contro RANKL, attivatore del recettore del ligando di NF-kB.
La molecola sembra guidare lo sviluppo e l'attivazione degli osteoclasti, oltre a giocare un ruolo fondamentale nelle difese dell'organismo contro le infezioni.

Il produttore del farmaco, Amgen, ha presentato lo domanda alla FDA per l'approvazione di Denosumab nella prevenzione e nel trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa, in donne sottoposte ad ablazione ormonale per il cancro al seno, e negli uomini sottoposti a terapia di deprivazione androgenica per tumore alla prostata.

Due studi clinici controllati con placebo, pubblicati sul The New England Journal of Medicine ( NEJM ), hanno mostrato che Denosumab è efficace come i bifosfonati nella osteoporosi.
Gli studi hanno incluso più di 7.800 donne in postmenopausa con osteoporosi e circa 1.500 uomini con carcinoma della prostata.

Dagli studi non è emersa alcuna indicazione riguardo all’aumento dell’incidenza di gravi infezioni, tumori, o altri eventi avversi di elevata gravità, ad eccezione di un aumento nei tassi di eczema.

Tuttavia, dopo aver aggregato i dati provenienti dagli studi clinici nella osteoporosi postmenopausale ( compresi studi di fase I e II ), sono emersi elementi a sostegno di reazioni avverse.
I soggetti nel gruppo Denosumab hanno presentato un lieve aumento nella incidenza di gravi infezioni. Sono state segnalate più gravi infezioni della pelle, orecchio, addome e del tratto urinario. Inoltre, le ulcere cutanee, l’endocardite, l’artrite infettiva si sono verificate più frequentemente nei soggetti trattati con Denosumab.
In studi di fase I, 3 soggetti hanno sviluppato polmonite dopo una singola dose di Denosumab, con necessità di ricovero in ospedale.

Il documento della FDA ha anche fatto osservare che, mentre Amgen non ha svolto studi di cancerogenicità negli animali perché Denosumab non è attivo nei modelli murini, i dati clinici hanno mostrato un modesto aumento di alcuni tumori maligni negli esseri umani.

Tre soggetti che hanno ricevuto un più alto dosaggio di Denosumab in uno studio di dose-finding sono morti a causa di un tumore maligno di nuova insorgenza. Questi soggetti avevano ricevuto dosi di 100 mg, mentre il dosaggio utilizzato negli studi di fase III è stato di 60 mg.

Inoltre, i dati aggregati di studi sulla osteoporosi postmenopausale hanno mostrato un lieve aumento della incidenza di cancro al seno, cancro al pancreas, tumore gastrointestinale, e tumori degli organi riproduttivi.

Il doppio delle donne ha interrotto Denosumab rispetto al placebo a causa di cancro al seno ( 0.5% [ 20 casi ] nel gruppo Denosumab rispetto a 0.3% [ 10 casi ] nel gruppo placebo ).

Alcuni dati hanno anche indicato che Denosumab può produrre cambiamenti nella struttura ossea. Secondo il documento della FDA, sia gli osteoclasti sia gli osteoblasti vengono soppressi con Denosumab a differenza del trattamento con Alendronato ( Fosamax ), un bifosfonato.
I marcatori della dinamica ossea come la frequenza di attivazione, la velocità di formazione ossea, e la superficie di mineralizzazione sono risultati più bassi nei pazienti trattati con Denosumab.
Con l'uso a lungo termine di Denosumab, la soppressione del rimodellamento osseo potrebbe portare a complicanze come ritardata guarigione della frattura, osteonecrosi della mandibola, o frattura atipica. ( Xagena2009 )

Fonte: FDA, 2009

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