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Gli antagonisti del GnRH nelle pazienti normal responder

Shapiro DB della Reproductive Biology Associates di Atlanta ha riportato in questo lavoro i risultati ottenuti con i diversi protocolli di stimolazione ovarica mediante gli antagonisti GnRH, limitatamente alle pazienti definite normal responder, attuati negli ultimi anni, nonché le modifiche apportate e le conclusioni per poter ottimizzare l’uso di tali protocolli, incluso il ricorso al FSH ricombinante ( rFSH ) e ad altri presidi terapeutici da associare agli antagonisti del GnRH.

Gli antagonisti del GnRH rappresentano un presidio terapeutico piuttosto recente, quindi ancora oggetto di numerosi studi. Sembra comunque che la loro efficacia sia paragonabile a quella degli agonisti del GnRH e che presenti, probabilmente, qualche vantaggio e qualche effetto collaterale in meno rispetto a questi ultimi.

E’ stato adottato un protocollo che prevedeva la somministrazione dell’antagonista del GnRH al 6° giorno del ciclo di terapia, quindi ad un giorno fisso prestabilito.
La stimolazione ovarica con le gonadotropine, più precisamente con l’FSH ricombinante, aveva invece inizio il 2° o il 3° giorno del ciclo mestruale ad una dose di FSH compresa tra 225 e 600 UI al giorno per 5 o 6 giorni. L’Autore ha portato a termine 225 cicli ( su 204 pazienti ), di cui i primi 66 con il protocollo sopra descritto.
Dal 67° ciclo in poi, basandosi sulle informazioni riportate in letteratura e su alcune metanalisi, il giorno di inizio della somministrazione dell’antagonista del GnRH è diventato più flessibile, tra il 6° e il 10° in base ad alcuni criteri:

· quando il follicolo leader avesse raggiunto le dimensioni di 1,2,-1,3 cm;
· quando 6 o più follicoli avessero raggiunto le dimensioni di 1,1 cm;
· per livelli di estradiolo (E2) > 400 pg/ml.

Se, ad esempio, fosse stato notato un raggiungimento dei criteri follicolari con un valore di E2 < 400pg/ml si sarebbe reso necessario l’aumento della dose di FSH con l’inizio della somministrazione dell’antagonista de l GnRH.

Durante i primi 66 cicli le pazienti sono state anche trattate, prima di iniziare il ciclo con l’FSH ricombinante , con un contraccettivo orale al fine di ottenere un “timing��? più preciso del ciclo della donna stessa: tale contraccettivo è stato infatti somministrato per un minimo di 14 giorni fino ad un massimo indefinito di giorni, ovvero quanti giorni si rendessero necessari per programmare in modo preciso l’inizio della terapia.

Prima di iniziare la somministrazione dell’FSH la paziente doveva sospendere l’assunzione del contraccettivo orale per 4 o 5 giorni.
Dopo i primi 66 cicli le pazienti non sono state però più sottoposte a terapia contraccettiva in modo routinario.

La popolazione è stata divisa , al momento dell’analisi dei dati, in due gruppi.

Sono state definite poor responder le donne cancellate precedentemente dai protocolli sull’uso dei GnRH agonisti, oppure le pazienti con livelli di FSH >12 UI/L o con elevati livelli di E2 al 3° giorno, o, infine, le donne con bassa risposta a precedenti tentativi di induzione dell’ovulazione, o con un precedente fallimento di fertilizzazione mediante ICSI ( intracytoplasmatic sperm injection ) o IVF.

Tutte le altre pazienti sono state classificate come normal responder.

I risultati sono stati i seguenti :

· 79% di trasferimenti embrionali con un numero medio di embrioni trasferiti di 2,9
· un numero totale di ovociti di 16 e di ovociti prelevati di 12,2 ( sovrapponibile a quanto riportato in letteratura )
· un tasso di fertilizzazione del 63,1% per la IVF e del 64% per la ICSI
· un tasso di gravidanze per trasferimento embrionale del 42,1%
· 24% gravidanze gemellari con 2 casi di trigemellarità.

I tassi di gravidanza più consistenti si sono riscontrati nelle coppie che presentavano un fattore maschile di sterilità, seguiti dalle pazienti con endometriosi lieve o moderata, mentre si sono rivelati bassi nelle pazienti con fattore tubarico di sterilità e nelle pazienti poor responder o con policistosi ovarica.

Riguardo ai livelli di estradiolo ( E2 ) dopo somministrazione dell’antagonista del GnRH sono stati registrati i loro aumenti o le diminuzioni come variazioni del 10% oppure come plateau del valore iniziale. Tuttavia non si sono osservate differenze significative nel tasso di gravidanze o di impianti tra questi 3 gruppi.

L’Autore ha concluso affermando che una diminuzione o un plateau nei livelli di E2 non hanno un significato prognostico per la fertilizzazione in vitro e che quindi non è necessaria la somministrazione aggiuntiva di LH per premunirsi da queste variazioni estrogeniche.

La decisione di somministrare l’antagonista del GnRH ad un giorno non fisso del ciclo si è rivelata più vantaggiosa, ancor di più quando ad essa non si sono associate per almeno 48 ore dalla somministrazione del farmaco riduzioni nella dose di FSH.

I principi fondamentali da seguire nel protocollo di somministrazione degli antagonisti del GnRH sono:
1. attendere elevati livelli sierici di E2 intorno al 6° giorno e non diminuire le dosi di rFSH per 48 ore ;
2. utilizzare un pretrattamento con contraccettivi orali solo ai fini del timing del ciclo, ma non per migliorare la prognosi delle pazienti poor responder;
3. utilizzare come parametro un giorno di inizio del ciclo con antagonisti del GnRH non fisso, ma possibilmente non oltre l’8° giorno, in quanto se troppo tardivo aumenta la possibilità di rendere una paziente poor respender;
4. selezionare le pazienti in modo adeguato, poiché l’antagonista non migliora i risultati nelle donne prive di riserva ovarica.

Gli antagonisti del GnRH sembrano essere più convenienti in quanto il ciclo di cura è più breve ma con risultati sovrapponibili a quelli degli agonisti del GnRH, richiede inoltre un numero molto inferiore di iniezioni e determina meno effetti collaterali, quale la deprivazione estrogenica osservata in un lungo ciclo di down-regulation luteale.
Infine, il protocollo è risultato per il personale medico e paramedico, più semplice da applicare e da gestire. ( Xagena2004 )

Shapiro DB , Fertil Steril 2003 ; 80 ( Suppl 1 ): S8-15


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