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Aclasta nel trattamento della malattia ossea di Paget

L’Acido Zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati contenenti azoto ed agisce principalmente sul tessuto osseo. E’ un inibitore del processo di riassorbimento del tessuto osseo mediato dagli osteoclasti.

L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato. L’Acido Zoledronico somministrato per via endovenosa è rapidamente distribuito al tessuto osseo e, come altri bisfosfonati, si localizza preferenzialmente ai siti di riassorbimento del tessuto osseo.

Il principale bersaglio molecolare dell’Acido Zoledronico a livello dell’osteoclasta è l’enzima farnesil pirofosfato sintasi, anche se non possono essere esclusi altri meccanismi d’azione.

In studi a lungo termine condotti su animali con carenze estrogeniche, l’Acido Zoledronico ha inibito il riassorbimento osseo ed aumentato il tessuto osseo a intervalli di dosi comprese tra 0,03 e 8 volte la dose equivalente utilizzata nell’uomo. E’ stato dimostrato un aumento dose-dipendente della resistenza ossea e delle altre proprietà meccaniche dell’osso. A dosi comprese tra 0,8 e 8 volte la dose equivalente utilizzata nell’uomo, le proprietà meccaniche dell’osso sono migliorate negli animali ovariectomizzati rispetto ai controlli non ovariectomizzati. Le analisi istomorfometriche hanno evidenziato la risposta tipica del tessuto osseo ad un agente con attività anti-riassorbitiva con una riduzione dose-dipendente dell’attività osteoclastica e della frequenza di attivazione di nuovi siti di rimodellamento sia nel tessuto osseo trabecolare che nel sistema di Havers. Un’attività continua di rimodellamento osseo è stata osservata in campioni di tessuto osseo prelevati da tutti gli animali trattati con dosi clinicamente rilevanti di Acido Zoledronico. Negli animali trattati non sono stati rilevati difetti di mineralizzazione, né accumulo anormale di tessuto osteoide, nè presenza di tessuto osseo non lamellare.

Aclasta è stato studiato nei pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore ai 30 anni con malattia ossea di Paget di grado principalmente da lieve a moderato ( media del livello sierico di fosfatasi alcalina pari a 2,6–3,0 volte il limite superiore della norma specifico per l’età al momento dell’arruolamento nello studio ) confermato da esame radiologico.

L’efficacia di un’infusione di 5 mg di Acido Zoledronico rispetto a dosi giornaliere di 30 mg di Risedronato somministrate per 2 mesi è stata dimostrata in due studi di confronto della durata di 6 mesi. La risposta terapeutica era definita sia come normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica ( SAP ) sia come riduzione di almeno il 75% rispetto al basale dell’eccesso di SAP totale al termine dei 6 mesi. L’eccesso di SAP era definito come la differenza esistente tra il livello misurato e il punto medio dell’intervallo normale.

In entrambe le sperimentazioni Aclasta ha dimostrato una risposta terapeutica superiore e più rapida rispetto al Risedronato come evidenziato dai markers di formazione ( SAP, propeptide sierico N terminale del collagene di tipo I ) o di riassorbimento osseo ( CTx 1 sierico e alfa-CTx urinario ). Dai dati combinati provenienti da entrambe le sperimentazioni, Aclasta ha evidenziato, dopo 2 mesi, una risposta terapeutica del 90% e una normalizzazione della SAP del 63%, che sono risultate superiori a quanto ottenuto con Risedronato, 47% e 26%, rispettivamente ( p < 0,001 ).

Dopo 6 mesi, Aclasta ha evidenziato percentuali pari al 96% e 89% di risposta terapeutica e normalizzazione della SAP rispetto al 74% e 58% ottenute con Risedronato ( p < 0,001 ).
Con i risultati aggregati, è stata evidenziata per Aclasta e Risedronato una diminuzione simile nei punteggi relativi alla severità del dolore e all’interferenza del dolore nell’arco dei 6 mesi rispetto al basale.

I pazienti che alla fine dei 6 mesi dello studio base erano stati classificati come rispondenti al trattamento, erano considerati idonei ad essere inseriti nel periodo di valutazione prolungata. Dei 143 pazienti trattati con Aclasta e dei 107 pazienti trattati con Risedronato che sono entrati nel periodo di osservazione prolungata dello studio, 141 pazienti trattati con Aclasta hanno mantenuto la propria risposta terapeutica rispetto ai 71 pazienti trattati con Risedronato, dopo una durata media del periodo di valutazione prolungata di 18 mesi dal momento della somministrazione.
L’istologia del tessuto osseo è stata valutata in 7 pazienti con morbo di Paget 6 mesi dopo il trattamento con 5 mg di Acido Zoledronico. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale dell’osso senza evidenze di compromissione del rimodellamento osseo e senza evidenze di difetti di mineralizzazione. Questi risultati erano in accordo con il marker biochimico di evidenza di normalizzazione del ricambio osseo.

Proprietà farmacocinetiche

Infusioni singole e multiple di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di Acido Zoledronico in 64 pazienti hanno evidenziato i seguenti dati di farmacocinetica, indipendentemente dalla dose.

Dopo l’inizio dell’infusione di Acido Zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo sono aumentate rapidamente, raggiungendo il picco al termine del periodo di infusione, seguito da una diminuzione rapida < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo periodo prolungato di concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% dei livelli di picco.

Dopo somministrazione endovenosa l’Acido Zoledronico è eliminato attraverso un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida con un andamento bifasico dalla circolazione sistemica, con emivita di alfa t½ 0,24 e beta t½ 1,87 ore, seguita da una lunga fase di eliminazione con emivita terminale di eliminazione di gamma t½ 146 ore. Non si è osservato accumulo di principio attivo nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni.

L’Acido Zoledronico non è metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Nell’arco delle prime 24 ore, in media il 39% della dose somministrata viene recuperata nelle urine, mentre la parte rimanente è legata principalmente al tessuto osseo.

Dal tessuto osseo il farmaco viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea totale è in media di 5,04 l/h, indipendentemente dalla dose, e non viene influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo. La variazione della clearance plasmatica di Acido Zoledronico tra individui ed all’interno dello stesso individuo è risultata rispettivamente pari al 36% ed il 34%. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha determinato una diminuzione del 30% della concentrazione di Acido Zoledronico al termine dell’infusione, ma non ha avuto alcun effetto sull’area sotto la curva della concentrazione plasmatica verso il tempo.

Non sono stati condotti studi specifici di interazione tra farmaci con l’Acido Zoledronico. Poiché l’Acido Zoledronico non viene metabolizzato negli esseri umani e poiché è stato riscontrato che il principio ha scarsa o nessuna capacità come inibitore ad azione diretta e/o irreversibile metabolismo dipendente degli enzimi del P450, è improbabile che l’Acido Zoledronico possa ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate attraverso i sistemi enzimatici del citocromo P450. L’Acido Zoledronico non è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ( legato pari a circa il 56% ) e il legame è indipendente dalla concentrazione. Pertanto, le interazioni risultanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame proteico sono improbabili.

Popolazioni speciali

La clearance renale dell’Acido Zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, dal momento che la clearance renale rappresenta in media il 75% della clearance della creatinina, la quale nei 64 pazienti studiati è risultata in media pari in media a 84 ml/min ( intervallo da 22 a 143 ml/min ). I piccoli aumenti osservati nella AUC( 0-24hr ), tra circa il 30% e 40% nell’insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, e l’assenza di accumulo del farmaco a seguito di dosi multiple indipendentemente dalla funzione renale, suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose di Acido Zoledronico in caso di insufficienza renale lieve e moderata. In considerazione della disponibilità di dati limitati in pazienti con insufficienza renale grave ( clearance della creatinina < 30 ml/min ), non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa popolazione.


Fonte: EMEA, 2007


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