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Mirena, dispositivo intrauterino nella contraccezione e nella menorragia idiopatica

Il sistema a rilascio intrauterino Mirena è costituito da un corpo a T in polietilene, con un’asta verticale circondata da un cilindro contenente una miscela di Polidimetilsilossano e Levonorgestrel. Il cilindro contiene 52 mg di Levonorgestrel, ed è ricoperto da una membrana di Polidimetilsilossano che regola il rilascio intrauterino di Levonorgestrel.
Mirena trova indicazione in contraccezione, menorragia idiopatica, prevenzione dell´iperplasia endometriale in corso di estrogenoterapia sostitutiva.

Il Levonorgestrel è un progestinico usato in vari modi in ginecologia: come componente progestinico nei contraccettivi orali e nelle terapie ormonali sostitutive; nella contraccezione, come monocomponente delle minipillole e negli impianti sottocutanei.
Levonorgestrel può anche essere somministrato direttamente nella cavità uterina mediante un dispositivo di rilascio intrauterino. Con questa metodologia si può utilizzare un dosaggio quotidiano molto basso, in quanto l'ormone viene rilasciato direttamente nell'organo bersaglio. Mirena esplica un effetto progestinico principalmente locale nella cavità uterina.
Le elevate concentrazioni di Levonorgestrel nell’endometrio inibiscono la sintesi endometriale di recettori estrogenici, rendendo l’endometrio insensibile all´estradiolo circolante ed è visibile una notevole azione antiproliferativa. Durante l´utilizzo di Mirena sono state osservate modificazioni morfologiche dell’endometrio ed una debole reazione locale da corpo estraneo.
L’ispessimento del muco cervicale impedisce il passaggio degli spermatozoi nel canale cervicale. All’interno dell’utero e delle tube la motilità e la funzionalità degli spermatozoi vengono inibite, impedendo il concepimento.

In alcune donne l’ovulazione viene soppressa. Gli studi sull'efficacia contraccettiva sono stati effettuati principalmente confrontando Mirena con vari dispositivi intrauterini al Rame. Fino ad ora essi si riferiscono ad una casistica di portatrici di Mirena che copre 13.000 donne/anno con una frequenza totale di gravidanze pari a 0.16 per 100 donne/anno.

Un precedente utilizzo di Mirena non influenza la fertilità futura. Circa l´80% delle donne che desideravano un gravidanza è divenuta gravida entro 12 mesi dalla rimozione del dispositivo. Il profilo mestruale deriva dall´azione diretta del Levonorgestrel sull´endometrio e non riflette il ciclo ovarico. In donne con diversi profili mestruali non si è riscontrata alcuna differenza nello sviluppo follicolare, nell´ovulazione e nella produzione di progesterone o estradiolo.

Durante il processo di inattivazione della proliferazione dell´endometrio vi può essere un aumento iniziale di episodi di spotting nei primi mesi dopo l´inserimento del dispositivo. In seguito la forte soppressione dell´endometrio determina un riduzione della durata e del volume del sanguinamento mestruale durante l´utilizzo di Mirena. Una riduzione del flusso mestruale si trasforma frequentemente in oligomenorrea o amenorrea. La funzionalità ovarica è normale ed i livelli di estradiolo si mantengono in un range di normalità, anche in portatrici di Mirena con amenorrea.

Mirena può essere utilizzato con successo nel trattamento della menorragia idiopatica. Alla fine dei primi 3 mesi d´uso, il volume del flusso mestruale di donne menorragiche si riduce dell'88%. La menorragia dovuta a fibromi della sottomucosa risponde meno favorevolmente. La diminuzione del flusso mestruale aumenta la concentrazione ematica di emoglobina. Mirena può alleviare la dismenorrea.

L´efficacia di Mirena nel prevenire l´iperplasia endometriale è stata egualmente buona durante trattamento estrogeno continuato sia orale sia transdermico. La monoterapia con estrogeni induce iperplasia nel 20 % dei casi. In studi clinici effettuati su 201 donne in perimenopausa e 259 donne in postmenopausa portatrici di Mirena, è stato riportato un solo caso di iperplasia endometriale nel corso di un periodo di osservazione di 5 anni.

Proprietà farmacocinetiche

In seguito all´inserimento di Mirena, la quantità di Levonorgestrel rilasciato inizialmente nella cavità uterina è di 20 microgrammi nelle 24 ore. Dopo le prime settimane dall´inserimento del dispositivo intrauterino in donne in età fertile, la concentrazione plasmatica di Levonorgestrel si stabilizza su valori di 0.4-0.6 nmol/l ( 150-200 pg/ml ), mentre in donne sottoposte contemporaneamente a terapia sostitutiva estrogenica raggiunge il valore di circa 1 nmol/l ( 300 pg/ml ). Dopo un periodo prolungato di permanenza rispettivamente di 12, 24 e 60 mesi in donne giovani si sono osservate concentrazioni plasmatiche medie di Levonorgestrel di 180 pg/ml, 192 pg/ml e 159 pg/ml. Nelle portatrici di Mirena in postmenopausa si sono osservate concentrazioni plasmatiche medie di Levonorgestrel rispettivamente di 184 pg/ml, 188 pg/ml e 134 pg/ml. Date le basse concentrazioni plasmatiche gli effetti sistemici del progestinico sono ridotti al minimo.

Levonorgestrel somministrato per via orale è rapidamente e completamente assorbito; la biodisponibilità assoluta è del 90%. Levonorgestrel si lega all´albumina sierica e alla globulina legante gli ormoni sessuali ( SHBG ). La distribuzione relativa ( ormone libero, legato all´albumina o legato alla SHBG ) dipende dalla concentrazione sierica di SHBG. Solo circa il 2.5% della concentrazione sierica di farmaco è presente come steroide libero mentre il 47.5% e il 50% sono legati rispettivamente a SHBG e ad albumina. Il volume di distribuzione medio di Levonorgestrel è di circa 137 litri e la clearance metabolica dal siero è di circa 5.7 l/ora.

Dopo una singola somministrazione di Levonorgestrel si osserva un’emivita serica terminale di circa 14-20 ore. Levonorgestrel viene eliminato sotto forma di metaboliti attraverso le feci e le urine circa nelle stesse proporzioni. I metaboliti presentano solo una debole od assente attività farmacologica. Studi condotti con Levonorgestrel radiomarcato hanno individuato come principale metabolita sia il Tetraidronorgestrel con una percentuale di presenza nelle urine del 25 %. Circa lo 0.1 % di Levonorgestrel materno può passare al lattante attraverso il latte.

Posologia e modo di somministrazione

Mirena viene inserito nella cavità uterina; una singola applicazione è efficace per un periodo di 5 anni.
In vivo il rilascio iniziale di Levonorgestrel è di circa 20 mcg/24h e si riduce a circa 11 mcg/24h dopo 5 anni. Il rilascio medio di Levonorgestrel è pertanto di circa 14 mcg/24 ore per un periodo di 5 anni.
In donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva, Mirena può essere utilizzato in associazione a preparati orali o transdermici a base di solo estrogeno.
Dopo il parto, poichè il rischio di perforazione può aumentare, l´inserimento del dispositivo dovrà essere rinviato fino alla completa involuzione dell´utero; in questi casi dovrebbe essere considerata la possibilità di rinviare l´inserimento a 12 settimane dopo il parto, e comunque non prima di sei settimane.

Controindicazioni

Mirena è controindicato in: gravidanza nota o sospetta, malattia infiammatoria pelvica in atto o ricorrente, infezioni del tratto genitale inferiore, endometrite postpartum, aborto settico nei tre mesi precedenti, cervicite, displasia cervicale, tumori maligni dell´utero o della cervice, anomalo sanguinamento uterino di origine non ancora accertata, anomalie dell´utero o della cervice congenite o acquisite comprendenti fibromi che deformano la cavità uterina, condizioni associate ad un’aumentata predisposizione alle infezioni, malattie epatiche acute o tumore epatico, ipersensibilità verso i componenti di Mirena, neoplasie per le quali sia nota o si sospetti un’influenza degli ormoni sessuali ( es. tumore alla mammella ).

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Mirena può essere usato con cautela solo dopo visita specialistica; la sua rimozione potrebbe rendersi necessaria in caso siano presenti o si manifestino per la prima volta le seguenti condizioni: emicrania, emicrania focale con perdita asimmetrica della vista o altri sintomi indicativi di ischemia cerebrale transitoria, cefalea eccezionalmente intensa, ittero, spiccato aumento della pressione arteriosa, tumore ormono-dipendente noto o sospetto compreso il tumore mammario, gravi arteriopatie quali ictus o infarto del miocardio.
Qualora dovessero manifestarsi sintomi o segni di trombosi dovranno essere intraprese le opportune misure diagnostiche e terapeutiche.

Sintomi e segni di trombosi venosa o arteriosa: dolore e/o gonfiore unilaterale agli arti inferiori; forte dolore improvviso al petto esteso o meno al braccio sinistro; dispnea improvvisa; tosse improvvisa; qualsiasi tipo di cefalea inusuale, grave, prolungata; improvvisa perdita completa o parziale della vista; diplopia; eloquio difficoltoso o afasia; vertigine; collasso con o senza crisi epilettiche; debolezza o notevole insensibilità improvvisa di una parte o lato del corpo; disturbi motori; addome acuto.

Sintomi e segni di trombosi retinica: perdita parziale o totale inspiegata della vista; inizio di esoftalmo o diplopia; edema papillare o lesioni vascolari della retina. Non esiste un consenso generale sul ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nei tromboembolismi venosi.

Mirena deve essere usato con cautela in soggetti con malattie cardiache congenite o patologie delle valvole cardiache a rischio di endocardite infettiva. Questi soggetti devono essere sottoposti, a scopo profilattico, a terapia antibiotica al momento dell'inserimento e della rimozione del dispositivo intrauterino.

Dosi anche basse di Levonorgestrel possono influire sulla tolleranza al glucosio. E' pertanto opportuno controllare la glicemia nelle pazienti diabetiche portatrici di Mirena.
Sanguinamenti irregolari possono mascherare i sintomi e segni di una poliposi o di un tumore endometriale ed in tal caso sarà necessario prendere in considerazione tutte le misure atte a chiarire la diagnosi. Mirena non è il metodo di prima scelta nè per una donna giovane nullipara, nè per una donna in postmenopausa con avanzata atrofia uterina.

Tumore alla mammella

Il rischio di tumore al seno nelle donne che utilizzano contraccettivi contenenti soltanto progesterone è probabilmente simile a quello associato ai contraccettivi orali combinati ( COC ); tuttavia per le preparazioni contenenti solo progesterone l´evidenza si basa su una popolazione di utilizzatrici molto più piccola, e pertanto è meno conclusiva di quella relativa ai COC.
Una metanalisi che ha considerato i dati di 54 studi epidemiologici ha mostrato un lieve aumento del rischio relativo ( RR=1.24 ) di cancro al seno in corso di trattamento con COC, principalmente per le donne che utilizzano preparazioni estroprogestiniche. Se durante l´utilizzazione di Mirena viene diagnosticata una neoplasia maligna influenzata dagli ormoni sessuali ( es. tumore mammerio ), deve essere presa in considerazione la rimozione del dispositivo.

Inserimento e rimozione/riposizionamento

Prima dell'inserimento di Mirena, la donna deve essere informata sull'efficacia, sui rischi e sugli effetti collaterali. Deve essere effettuata una visita ginecologica completa ( comprendente il seno e lo striscio cervicale secondo Papanicolau ) e devono essere escluse una gravidanza in atto e malattie sessualmente trasmesse; eventuali infezioni agli organi genitali devono essere adeguatamente trattate fino alla guarigione.
Devono essere determinate la posizione dell´utero e le dimensioni della cavità uterina. E´di particolare importanza il corretto posizionamento di Mirena nel fondo uterino per garantire l´uniforme diffusione del progestinico a tutta la mucosa endometriale, nonché per prevenire l´espulsione del dispositivo e ottimizzarne l´efficacia.

La donna dovrà essere visitata nuovamente dopo 4 settimane dall´inserimento e, successivamente, una volta all'anno oppure più frequentemente se necessario per ragioni cliniche. In donne in età fertile l´inserimento di Mirena nella cavità uterina deve avere luogo entro 7 giorni dall´inizio delle mestruazioni. Mirena può essere sostituito con un nuovo dispositivo in qualsiasi momento del ciclo. Il dispositivo può essere inserito immediatamente dopo un aborto entro il primo trimestre di gravidanza. Dopo un parto l´inserimento deve avvenire dopo almeno 6 settimane.

Mirena non è idoneo ad essere impiegato come metodo contraccettivo post-coitale. Nella prevenzione dell’iperplasia endometriale durante estrogenoterapia sostitutiva Mirena può essere inserito in qualunque momento nei soggetti amenorroici oppure negli ultimi giorni di mestruazione o di emorragia da sospensione. Poichè nei primi mesi dopo l´inserimento di Mirena è frequente la comparsa di sanguinamento irregolare o spotting, prima dell´inserimento deve essere esclusa la presenza di qualunque patologia endometriale. Se in donne portatrici di Mirena a scopo contraccettivo compaiono emorragie vaginali irregolari dopo l´inizio dell´estrogenoterapia, deve essere esclusa la presenza di patologie endometriali. Se si osservano sanguinamenti irregolari dopo che l´applicazione è avvenuta da tempo, è necessario un attento esame diagnostico.

Mirena può essere rimosso tirando delicatamente i filamenti con una pinza da medicazione. Se i filamenti non sono visibili e il dispositivo è situato nella cavità uterina, esso può essere rimosso utilizzando una sottile pinza ad anelli. Può essere necessaria una dilatazione del canale cervicale. Il dispositivo deve essere rimosso dopo un periodo di 5 anni e contemporaneamente, se si desidera continuarne l´uso, sostituito immediatamente con uno nuovo. Nelle donne in età fertile, se si vuole evitare una gravidanza è necessario rimuovere il dispositivo durante la mestruazione, sempre che vi sia un ciclo mestruale. Se il dispositivo viene rimosso a metà del ciclo e la donna ha avuto rapporti sessuali durante la settimana precedente la rimozione, esiste la possibilità di gravidanza a meno che non venga inserito immediatamente un nuovo dispositivo.

L´inserimento e la rimozione del dispositivo possono comportare lieve dolore e sanguinamento. Possono verificarsi episodi di svenimento dovuti ad una reazione vasovagale oppure convulsioni in pazienti epilettiche.

Oligomenorrea, amenorrea

In donne in età fertile l´oligomenorrea e/o l´amenorrea si manifestano gradualmente in circa il 20% delle portatrici del dispositivo. Non è da escludersi una gravidanza nel caso non si verifichi la mestruazione entro 6 settimane dall´inizio della mestruazione precedente. Non sono necessari ripetuti test di gravidanza in donne amenorroiche a meno di chiari altri segni di gravidanza.
Quando Mirena viene utilizzato durante estrogenoterapia sostitutiva continua, nel corso del primo anno dopo l´inserimento, nella maggior parte delle donne si sviluppa gradualmente un quadro di amenorrea.

Infezioni pelviche

Il tubo di inserimento è in grado di proteggere Mirena da contaminazioni microbiche durante la manovra di applicazione e l´inseritore è stato progettato per ridurre al minimo il rischio di infezioni. Nelle portatrici di dispositivi intrauterini con Rame l'incidenza di infezioni pelviche è più elevata nel primo mese dopo l'inserimento e diminuisce nel tempo. Alcuni studi indicano una minore incidenza di infezioni pelviche in portatrici di Mirena rispetto a quella che si verifica in donne con dispositivi intrauterini al Rame. Noti fattori di rischio per le infiammazioni pelviche sono i rapporti sessuali con più partner.
Infezioni pelviche possono determinare una riduzione della fertilità ed aumentare il rischio di gravidanza ectopica. Il dispositivo deve essere rimosso in caso di episodi ricorrenti di endometrite o infezioni pelviche o nel caso di un'infezione acuta che non risponda al trattamento nel giro di pochi giorni. E´ consigliato un esame batteriologico ed un attento controllo anche quando sono presenti sintomi discontinui indicativi di infezione.

Espulsione

Sintomi di una parziale o completa espulsione di qualsiasi dispositivo intrauterino possono comprendere sanguinamento e/o dolore; tuttavia il dispositivo può essere espulso dalla cavità uterina senza che la donna se ne accorga. Una parziale espulsione può diminuirne l'efficacia. Poichè Mirena induce una diminuzione del flusso mestruale, il suo aumento può essere indice di espulsione.
Se il dispositivo non è in posizione corretta, deve essere rimosso e ne può essere inserito uno nuovo. La donna deve essere correttamente informata su come controllare la presenza dei filamenti di Mirena.

Perforazioni uterine

Poichè il rischio di perforazione uterina può aumentare nel periodo postpartum, dopo un parto l´inserimento dovrà essere rinviato fino alla completa involuzione dell´utero ( comunque non prima di 6 settimane e possibilmente 12 settimane dopo il parto ). I casi di perforazione o penetrazione del corpo dell'utero o della cervice da parte di un dispositivo intrauterino si verificano raramente e prevalentemente durante l'inserimento. In questi casi il dispositivo deve essere rimosso.

Gravidanze e gravidanze ectopiche

Donne con anamnesi di gravidanza ectopica, chirurgia tubarica o infezioni pelviche sono a maggiore rischio di sviluppare una gravidanza ectopica. La possibilità di una gravidanza extrauterina deve essere presa in considerazione in caso di dolori al basso ventre, specialmente in concomitanza con la scomparsa delle mestruazioni o nel caso di donne precedentemente amenorroiche che inizino improvvisamente ad avere sanguinamenti uterini.
Nelle utilizzatrici di Mirena il rischio di una gravidanza ectopica, pur essendo basso in assoluto, è relativamente aumentato. La frequenza di gravidanze ectopiche con Mirena è risultata di 0.05 per 100 donne all’anno, nettamente inferiore rispetto ai valori di 1.2-1.6 stimati per le donne che non fanno uso di alcun metodo contraccettivo.

Mancata individuazione dei filamenti

Se i filamenti di rimozione non sono visibili nella cervice durante gli esami di controllo deve essere esclusa una gravidanza in atto. I filamenti possono essere stati trascinati all´interno dell’utero o del canale cervicale e possono riposizionarsi nel successivo periodo mestruale. Nel caso sia stata esclusa una gravidanza, i filamenti possono generalmente essere individuati con uno strumento idoneo. Se i filamenti non sono individuabili il dispositivo potrebbe essere stato espulso.
Si può utilizzare l´ecografia per controllare il corretto posizionamento del dispositivo. Nel caso l´ecografia non fosse possibile o si dimostrasse inefficace, si potrà far uso della radiografia per individuare il dispositivo.

Ritardata atresia follicolare

Poichè l´azione contraccettiva di Mirena è soprattutto dovuta ad un effetto locale, in donne in età fertile generalmente si hanno cicli ovulatori con rottura del follicolo. Talvolta l´atresia follicolare subisce ritardi e l´accrescimento del follicolo continua. Questi follicoli ingrossati non possono essere clinicamente distinti dalle cisti ovariche. In circa il 12% delle portatrici di Mirena è stata diagnosticata la presenza di follicoli ingrossati.
Nella maggior parte dei casi i follicoli ingrossati sono asintomatici sebbene in qualche caso essi si accompagnino a dolore nella regione pelvica o dispareunia. Nella maggior parte dei casi i follicoli ingrossati scompaiono spontaneamente in 2-3 mesi. Se questo non dovesse verificarsi, si raccomanda un monitoraggio ecografico ed eventuali altre misure diagnostico-terapeutiche. Raramente può essere necessario un intervento chirurgico.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Mirena non deve essere utilizzato in caso di gravidanza nota o sospetta. In caso di gravidanza in donne con Mirena inserito si raccomanda la rimozione del dispositivo poiché qualsiasi contraccettivo intrauterino lasciato in sede può aumentare il rischio di aborto spontaneo o di parto prematuro. La rimozione del dispositivo come anche l´esplorazione uterina possono determinare un aborto spontaneo.
Se il dispositivo intrauterino non può essere rimosso bisogna prendere in considerazione la possibilità di interrompere la gravidanza. Nel caso la donna volesse portare a termine la gravidanza ed il dispositivo non potesse essere rimosso, deve essere informata sui rischi e le possibili conseguenze di una nascita prematura per il neonato. Inoltre la gravidanza dovrà essere strettamente controllata e deve essere esclusa la presenza di una gravidanza extrauterina.
Si deve raccomandare alla donna di segnalare tutti i sintomi indicatori di complicanze gravidiche quali dolori crampiformi addominali con febbre. Non si possono del tutto escludere rischi teratogeni ( specialmente virilizzazione ) a causa della somministrazione intrauterina ed al contatto locale con l´ormone.
Con l'utilizzo di Mirena grazie alla sua alta efficacia contraccettiva, si sono raramente verificate gravidanze; tuttavia ad oggi non ci sono evidenze di anomalie fetali in donne portatrici di Mirena che hanno condotto a termine una gravidanza.

Allattamento

La dose giornaliera e le concentrazioni plasmatiche di Levonorgestrel conseguenti all´uso di Mirena, sono inferiori a quelle riscontrate con qualsiasi altro metodo contraccettivo ormonale. La presenza di piccole quantità di Levonorgestrel è stata comunque determinata nel latte di donne portatrici di Mirena.
La contraccezione ormonale non è consigliata come metodo contraccettivo elettivo durante l´allattamento, tuttavia i metodi a base di solo progestinico sono ritenuti i migliori dopo quelli non-ormonali; sembra infatti che non vi siano effetti nocivi su accrescimento e sviluppo del bambino quando contraccettivi a base di solo progestinico vengono usati iniziandone l´impiego dopo 6 settimane dal parto. Essi non influenzano la qualità e la quantità del latte materno.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali sono più comuni nei primi mesi successivi all'inserimento del dispositivo e diminuiscono nel tempo. I più comuni effetti collaterali di Mirena sono costituiti dai problemi mestruali.

Effetti collaterali rilevati con Mirena in ordine di frequenza: cefalea, dolori al basso ventre, dolori alla schiena, problemi dermatologici, perdite vaginali, mastalgia o altra patologia benigna del seno, vaginite, depressione e altri disturbi dell´umore, nausea ed edema.
Sono stati segnalati casi isolati di aumento ponderale, caduta di capelli, capelli untuosi, irsutismo.

Sono stati segnalati gli stessi effetti collaterali nelle donne portatrici di Mirena in corso di estrogenoterapia per il trattamento ormonale sostitutivo. Il più comune effetto collaterale di Mirena riguarda cambiamenti del flusso mestruale, con la possibilità che si verifichino spotting, aumento o diminuzione della durata delle mestruazioni, sanguinamento irregolare, oligoamenorrea, flusso abbondante; altri effetti collaterali citati sono dolori alla schiena, dismenorrea.

Si è osservato che il numero medio dei giorni di spotting diminuisce gradualmente da 9 a 4 giorni nel corso dei primi 6 mesi di permanenza di Mirena. La percentuale di donne con flusso mestruale prolungato ( più di 8 giorni ) diminuisce dal 20% al 3% durante i primi 3 mesi dall´inserimento. Durante il primo anno di permanenza, negli studi clinici, si è osservata un´amenorrea della durata di almeno 3 mesi nel 17% dei casi. Quando una donna diventa gravida con Mirena in situ, il rischio relativo di gravidanza ectopica è aumentato. In aggiunta, sono stati riportati casi di tumore alla mammella ( frequenza non nota ).

Quando Mirena viene utilizzato in corso di estrogenoterapia sostitutiva in donne in perimenopausa si verificano episodi di spotting e sanguinamento irregolare nei primi mesi di trattamento. Il sanguinamento si riduce già nel corso del primo anno di trattamento e scompare nel 30-60% delle utilizzatrici. In caso di insuccesso si può verificare una gravidanza ectopica.

Nelle utilizzatrici di Mirena possono manifestarsi infezioni infiammatorie pelviche, ma l´incidenza è estremamente bassa. Il dispositivo o anche qualcuno dei suoi costituenti possono perforare la parete uterina. In circa il 12% dei soggetti che utilizzano Mirena è stata diagnosticata la presenza di follicoli ingrossati ( cisti ovariche funzionali ).

Interazioni

Gli induttori degli enzimi epatici quali il Primidone, barbiturici, Fenitoina, Carbamazepina, Rifampicina, Oxcarbazepina e probabilmente anche la Griseofulvina possono ridurre l´efficacia dei contraccettivi ormonali. L´influenza di questi farmaci sull´efficacia contraccettiva di Mirena non è stata studiata, ma non si ritiene sia di particolare importanza dato il meccanismo di azione di Mirena soprattutto locale. ( Xagena2007 )

Fonte: Scheda tecnica di prodotto


Farma2007 Gyne2007