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Genotipo CYP2C19, metabolismo di Clopidogrel, funzione piastrinica ed eventi cardiovascolari

La Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense ha recentemente raccomandato che la genotipizzazione di CYP2C19 venga presa in considerazione prima di prescrivere Clopidogrel ( Plavix ), ma l’ American Heart Association ( AHA ) e l’American College of Cardiology ( ACC ) hanno affermato che non esistono prove sufficienti per supportare la valutazione del genotipo di CYP2C19.

È stata portata a termine una revisione sistematica della letteratura e una meta-analisi per valutare le prove relative all’associazione tra genotipo di CYP2C19 e risposta a Clopidogrel.

Sono stati selezionati gli studi che hanno riportato i dati relativi al metabolismo di Clopidogrel, reattività piastrinica o esiti clinicamente rilevanti ( eventi di malattia cardiovascolare e sanguinamento ) e che includevano informazioni sul genotipo di CYP2C19.

L’analisi ha incluso 32 studi per un totale di 42.016 pazienti e 3.545 eventi cardiovascolari, 579 trombosi dello stent e 1.413 sanguinamenti.

Sei studi erano randomizzati ( disegno modifica dell’effetto ) e i rimanenti 26 hanno riferito di individui esposti a Clopidogrel ( disegno solo trattamento ).

Nell’analisi solo trattamento, gli individui con uno o più alleli CYP2C19 associati a ridotta attività enzimatica hanno mostrato livelli minori di metaboliti attivi di Clopidogrel, minore inibizione piastrinica, minor rischio di sanguinamento ( rischio relativo [ RR ], 0.84; riduzione del rischio assoluto di 5-8 eventi per 1000 individui ) e un più elevato rischio di eventi cardiovascolari ( RR=1.18; aumento del rischio assoluto di 8-12 eventi per 1000 individui ).

Sono tuttavia emerse prove di bias legati alla piccola dimensione degli studi ( Harbord test P=0.001 ).

Quando le analisi sono state ristrette agli studi con 200 o più eventi, la stima puntuale è risultata attenuata ( RR=0.97 ).

Negli studi modifica dell’effetto, il genotipo di CYP2C19 non è risultato associato a modificazione dell’effetto di Clopidogrel sugli endpoint cardiovascolari o sul sanguinamento ( P per l’interazione: inferiore a 0.05 per entrambi ).

Altri limiti includevano il report selettivo degli esiti e potenziali errori nella classificazione del genotipo a causa di problemi nella nomenclatura degli alleli per gli enzimi del citocromo.

In conclusione, benché sia stata osservata un’associazione tra il genotipo CYP2C19 e la risposta a Clopidogrel, in generale non è emersa un’associazione significativa del genotipo con eventi cardiovascolari. ( Xagena2011 )

Holmes MV et al, JAMA 2011; 306: 2704-2714


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